主要观点总结
本文介绍了黑色素瘤的治疗进展，包括免疫疗法、靶向疗法、新兴疗法等。文章详细阐述了不同疗法的原理、研究进展和临床试验结果，并提到了药明康德在黑色素瘤治疗研究中的贡献。文章还介绍了黑色素瘤的致病原因、发展历程和现有治疗方法的局限性，以及新兴疗法如溶瘤病毒疗法、抗体偶联药物等的原理和应用情况。
关键观点总结
关键观点1: 黑色素瘤治疗的研究进展
文章概述了黑色素瘤治疗的最新进展，包括免疫检查点抑制剂、靶向疗法、新兴疗法等的应用和成果。
关键观点2: 免疫疗法在黑色素瘤治疗中的应用
介绍了免疫疗法的基本原理，包括CTLA-4和PD-1等免疫检查点分子的作用机制，以及免疫检查点抑制剂如伊匹木单抗和帕博利珠单抗等在黑色素瘤治疗中的应用和成果。
关键观点3: 靶向疗法在黑色素瘤治疗中的应用
介绍了靶向疗法的原理，以及BRAF抑制剂和MEK抑制剂等靶向药物在黑色素瘤治疗中的应用和临床试验结果。
关键观点4: 新兴疗法在黑色素瘤治疗中的探索
介绍了新兴疗法如溶瘤病毒疗法、抗体偶联药物、蛋白降解靶向嵌合体等的发展和应用情况，以及这些疗法在黑色素瘤治疗中的潜力和前景。
关键观点5: 药明康德在黑色素瘤治疗研究中的贡献
药明康德在黑色素瘤治疗研究中发挥了重要作用，通过其一体化研究平台赋能肿瘤治疗的研究，并为多款创新药物的研发提供了支持和服务。
正文
（全称为细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4），这类分子能够负向调节免疫活性、抑制抗肿瘤效果。这一历史性的发现为未来检查点抑制剂的研发奠定了重要基础。
2000年，
靶向CTLA-4的单克隆抗体伊匹木单抗
（ipilimumab）进入了针对黑色素瘤患者的临床试验阶段。两项大型3期临床试验的结果证实，相比多肽疫苗或标准的化疗，
伊匹木单抗首次实现了显著延长转移性黑色素瘤患者的总生存期，有20%的患者可以活过4年，这一比例在对照组中是0
。作为首款免疫检查点抑制剂产品年，伊匹木单抗（商品名为Yervoy）在2011正式获得美国FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤。
靶向抑制PD-1的单克隆抗体同样在黑色素瘤的治疗中显示出持久的应答，并且产生更少的严重副作用。其中包括首款被证实具有抗肿瘤潜力的
PD-1抑制剂纳武利尤单抗
（nivolumab，商品名Opdivo），以及在2014年获得FDA加速批准的
帕博利珠单抗
（pembrolizumab，商品名Keytruda）。根据2024年发表的一项临床试验长期随访结果，
接受帕博利珠单抗的晚期黑色素瘤患者，在十年后仍有34%存活
，将中位总生存期延长到32.7个月。
近年来，免疫检查点抑制剂从单药治疗发展到联合疗法，患者的应答率以及生存期得到显著提升。伊匹木单抗联合纳武利尤单抗已成为不可切除或转移性黑色素瘤免疫治疗的标准疗法，应答率超过50%，可使已转移到各个器官（包括脑部）的黑色素瘤消退。此外在2022年，Opdualag（纳武利尤单抗+relatlimab）的组合疗法获FDA批准，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者。其中，relatlimab成为FDA批准的首款LAG-3抗体，而
LAG-3也成为PD-1和CTLA-4之后第三个有药物获批的免疫检查点
。
目前还有多款免疫检查点抑制剂获批用于III期黑色素瘤的辅助疗法，意味着可以帮助手术切除后具有高复发风险的患者降低扩散和死亡的风险。
▲已获得FDA批准的黑色素瘤全身系统治疗方法，包括化疗和细胞因子、免疫检查点抑制剂、靶向药物，用于晚期黑色素瘤和手术后辅助治疗（图片来源：参考资料[2]）
靶向疗法是转移性黑色素瘤新药开发的另一个重要方向
。研究发现，
40%~60%的黑色素瘤患者具有
BRAF
基因突变
，并且90%为V600E突变。
BRAF
编码一种丝氨酸-苏氨酸激酶，其突变导致RAS-RAF-MEK-ERK通路中MEK和ERK信号持续激活。这些基础发现为黑色素瘤的靶向疗法提供了主要靶点。
2011年，
首款治疗黑色素瘤的靶向小分子疗法——口服BRAF抑制剂威罗菲尼
（vemurafenib）获得FDA批准。2013年，另一款
口服BRAF抑制剂达拉菲尼
（dabrafenib）获批治疗晚期黑色素瘤。以化疗药物作为对照的临床试验显示，两款BRAF抑制剂有相似的应答率，均将
疾病进展风险降低了70%以上
，威罗菲尼将死亡风险降低63%。
曲美替尼（trametinib）等MEK抑制剂
靶向RAS-RAF-MEK-ERK通路中的另一种激酶。BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合治疗比单药可以更有效地减缓肿瘤生长，并解决BRAF抑制剂单药治疗容易产生耐药性的问题，目前用于治疗具有
BRAF V600
突变的黑色素瘤患者等。
免疫疗法与靶向疗法的“强强联手”帮助许多晚期黑色素瘤患者延长了无进展生存期，但现有疗法也存在其局限性。BRAF抑制剂、MEK抑制剂等靶向药，以及抗PD-1抗体等免疫检查点抑制剂都存在耐药性问题，其中后者在联合用药时还面临着免疫介导的毒性增加风险。为了解决这些问题，科研人员仍在致力开发新的抗癌疗法。
