正文
的下呼吸道感染。别的亲姐妹可以亲密无间，但玛丽和瑞秋却生怕交叉感染。反复洗手、与他人保持距离，已经成了她们生活的常态。
长期以来，玛丽每天吃饭时都要服用多种不同的药物，包括治疗呼吸道感染的抗生素，以及治疗消化道并发症的酶类药物。她的家中常年备着用于排痰、雾化、呼吸治疗、输液的医疗器械，出门旅行全都要带在身边。
2019年夏天，玛丽的病情持续恶化，每天一睁眼就是长达几小时噩梦般的剧烈咳嗽和频繁呕吐，肝脏并发症也愈演愈烈。为了治病，她和丈夫跨越好几个州，搬到了一家大医院附近，打算为双肺移植前评估及术后康复与监测做长期准备。在等待评估期间，她通过扩展用药计划（EAP）尝试了一款当时即将上市的新型CFTR调节剂Trikafta。
这是一款突破性疗法，适用于
CFTR
基因上至少出现一个F508del基因突变（约90%的患者携带该突变），包括F508del-
CFTR
最小功能突变（该突变会导致CFTR蛋白极少甚至没有）的患者。因此，这款新药具有治疗90%囊性纤维化患者的潜力。
和之前只能对症治疗感染、呼吸问题及其他并发症的传统疗法相比，这个新疗法直达“病根”，直接靶向有缺陷的CFTR蛋白。该疗法共包含三种有效成分，其中elexacaftor是新一代CFTR蛋白矫正剂，可恢复携带F508del突变的CFTR蛋白的功能、从而改善患者的呼吸功能；tezacaftor和ivacaftor则分别通过增加CFTR蛋白转运到细胞表面的水平和延长细胞表面CFTR蛋白的开放时间，来提高缺陷型CFTR蛋白的功能。
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▲囊性纤维化由CFTR蛋白功能异常引起，会影响细胞的水、氯离子等电解质进出平衡，最终导致细胞外管腔内粘液积聚、造成肺部等多种器官功能障碍（图片来源：参考资料[17]）
幸运的是，这款新药对玛丽起效了。
她坚持每天服用3片药，15个月后肺功能参数升高了19个百分点，呼吸道里的粘液也减少了，疲惫感明显减轻。
“现在我拖地都不咳了，喉咙里也没有痰。虽然上楼梯还会有些喘，但好在不咳嗽了。”也正是这次转折性的改善，让玛丽最终不再需要肺移植，免受了手术之苦。
事实上，
肺移植并不能达到“根治”囊性纤维化的目的，它只能让肺的功能变好，并不会改变患者体内其他部位已经带有的突变基因
——也就是说，即使换上了基因正常的新肺、肺部不会再发生囊性纤维化损伤，但肺以外部位仍然携带突变基因，其导致的各种并发症仍然不会消失，如胰腺外分泌功能不全、脾肿大、囊性纤维化相关肝病和糖尿病、其他内分泌功能异常、生育能力下降等。所以医生认为，此时再进行肺移植不一定能给玛丽带来更大的获益。
在之后长达5年的日子里，玛丽的病情和肺功能一直很稳定，甚至一次都没静脉输注过抗生素。不过，之前疾病在她肺部组织中留下的瘢痕无法完全消失。虽然先前的药物治疗减少了玛丽呼吸道里定植的细菌，但无法完全根除。而随着时间的推移，耐药菌的类型还在缓慢增加。2023-2024年，因为一次感冒，玛丽的病情又开始加重，肺功能在一年内下降了几个百分点，她不得不重新开始静脉抗生素治疗。
此后，玛丽又经历了多次呼吸道感染，病情时好时坏。就在她觉得“余生就要这样熬下去”的时候，2024年底，又一个重磅好消息出现了：
新一代的CFTR调节剂组合——Alyftrek获美国FDA批准上市，用于治疗6岁及以上、携带至少一个F508del突变或其他对这款新药有应答的
CFTR
基因突变的囊性纤维化患者。
这也是一款包含三种成分的复方制剂，其中tezacaftor（也是Trikafta的成分之一）和vanzacaftor一起，通过促进CFTR蛋白的加工和运输，增加细胞表面CFTR蛋白水平；deutivacaftor则通过增加送达细胞表面的CFTR蛋白的通道开放概率，从而改善细胞膜上氯离子、碳酸氢根等盐离子和水的流动。
这次获批是基于3期关键性研究项目的积极结果，包括来自20多个国家的1000多名患者的数据。在其中两项3期临床试验中，患者先接受了4周的Trikafta初始治疗，然后随机分为两组，分别接受Trikafta或Alyftrek的治疗。试验结果显示，接受治疗24周后，基于常用肺功能指标的评估，两者疗效相当，达到试验的主要终点；在降低汗液氯化物（SwCl）水平方面，Alyftrek效果更佳。
