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的下呼吸道感染。别的亲姐妹可以亲密无间,但玛丽和瑞秋却生怕交叉感染。反复洗手、与他人保持距离,已经成了她们生活的常态。
长期以来,玛丽每天吃饭时都要服用多种不同的药物,包括治疗呼吸道感染的抗生素,以及治疗消化道并发症的酶类药物。她的家中常年备着用于排痰、雾化、呼吸治疗、输液的医疗器械,出门旅行全都要带在身边。
2019年夏天,玛丽的病情持续恶化,每天一睁眼就是长达几小时噩梦般的剧烈咳嗽和频繁呕吐,肝脏并发症也愈演愈烈。为了治病,她和丈夫跨越好几个州,搬到了一家大医院附近,打算为双肺移植前评估及术后康复与监测做长期准备。在等待评估期间,她通过扩展用药计划(EAP)尝试了一款当时即将上市的新型CFTR调节剂Trikafta。
这是一款突破性疗法,适用于
CFTR
基因上至少出现一个F508del基因突变(约90%的患者携带该突变),包括F508del-
CFTR
最小功能突变(该突变会导致CFTR蛋白极少甚至没有)的患者。因此,这款新药具有治疗90%囊性纤维化患者的潜力。
和之前只能对症治疗感染、呼吸问题及其他并发症的传统疗法相比,这个新疗法直达“病根”,直接靶向有缺陷的CFTR蛋白。该疗法共包含三种有效成分,其中elexacaftor是新一代CFTR蛋白矫正剂,可恢复携带F508del突变的CFTR蛋白的功能、从而改善患者的呼吸功能;tezacaftor和ivacaftor则分别通过增加CFTR蛋白转运到细胞表面的水平和延长细胞表面CFTR蛋白的开放时间,来提高缺陷型CFTR蛋白的功能。
▲囊性纤维化由CFTR蛋白功能异常引起,会影响细胞的水、氯离子等电解质进出平衡,最终导致细胞外管腔内粘液积聚、造成肺部等多种器官功能障碍(图片来源:参考资料[17])
幸运的是,这款新药对玛丽起效了。
她坚持每天服用3片药,15个月后肺功能参数升高了19个百分点,呼吸道里的粘液也减少了,疲惫感明显减轻。
“现在我拖地都不咳了,喉咙里也没有痰。虽然上楼梯还会有些喘,但好在不咳嗽了。”也正是这次转折性的改善,让玛丽最终不再需要肺移植,免受了手术之苦。
事实上,
肺移植并不能达到“根治”囊性纤维化的目的,它只能让肺的功能变好,并不会改变患者体内其他部位已经带有的突变基因
——也就是说,即使换上了基因正常的新肺、肺部不会再发生囊性纤维化损伤,但肺以外部位仍然携带突变基因,其导致的各种并发症仍然不会消失,如胰腺外分泌功能不全、脾肿大、囊性纤维化相关肝病和糖尿病、其他内分泌功能异常、生育能力下降等。所以医生认为,此时再进行肺移植不一定能给玛丽带来更大的获益。
在之后长达5年的日子里,玛丽的病情和肺功能一直很稳定,甚至一次都没静脉输注过抗生素。不过,之前疾病在她肺部组织中留下的瘢痕无法完全消失。虽然先前的药物治疗减少了玛丽呼吸道里定植的细菌,但无法完全根除。而随着时间的推移,耐药菌的类型还在缓慢增加。2023-2024年,因为一次感冒,玛丽的病情又开始加重,肺功能在一年内下降了几个百分点,她不得不重新开始静脉抗生素治疗。
此后,玛丽又经历了多次呼吸道感染,病情时好时坏。就在她觉得“余生就要这样熬下去”的时候,2024年底,又一个重磅好消息出现了:
新一代的CFTR调节剂组合——Alyftrek获美国FDA批准上市,用于治疗6岁及以上、携带至少一个F508del突变或其他对这款新药有应答的
CFTR
基因突变的囊性纤维化患者。
这也是一款包含三种成分的复方制剂,其中tezacaftor(也是Trikafta的成分之一)和vanzacaftor一起,通过促进CFTR蛋白的加工和运输,增加细胞表面CFTR蛋白水平;deutivacaftor则通过增加送达细胞表面的CFTR蛋白的通道开放概率,从而改善细胞膜上氯离子、碳酸氢根等盐离子和水的流动。
这次获批是基于3期关键性研究项目的积极结果,包括来自20多个国家的1000多名患者的数据。在其中两项3期临床试验中,患者先接受了4周的Trikafta初始治疗,然后随机分为两组,分别接受Trikafta或Alyftrek的治疗。试验结果显示,接受治疗24周后,基于常用肺功能指标的评估,两者疗效相当,达到试验的主要终点;在降低汗液氯化物(SwCl)水平方面,Alyftrek效果更佳。