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近日，复旦大学生物医学研究院/基础医学院储以微教授、复旦大学附属华山医院骆菲菲研究员团队在《细胞-代谢》
（
Cell Metabolism
）
发表研究论文，首次揭示 Foxp3 通过非转录依赖的线粒体动态调控机制，重塑 CAR-T 细胞代谢表型，赋予其突破实体瘤微环境限制的生存优势，提升 CAR-T 细胞实体瘤治疗的持久性和有效性。这项研究为实体瘤免疫治疗提供了增效不增毒的创新解决方案。
在新研究中，研究团队构建了共表达 Treg 核心转录因子 Foxp3 的新型 CAR-T 细胞
（CAR-T Foxp3）
。他们发现与传统 CAR-T 细胞相比，新型细胞呈现糖酵解与 OXPHOS 活性显著下调，而脂代谢显著增强的代谢特征，且该特征与 Treg 高度相似。
分子机制研究发现，Foxp3 蛋白可通过核-线粒体转位机制，经其 Forkhead 结构域与线粒体分裂动力蛋白 Drp1 的 GTPase 结构域形成特异性互作。这一作用能通过空间位阻效应抑制 Drp1 Ser616 磷酸化，导致线粒体超融合及 OXPHOS 效率下降，增强脂代谢活性，介导 Treg 样的代谢特征。
值得注意的是，虽然 CAR-T Foxp3 细胞具有类 Treg 代谢表征，但 CAR-T Foxp3 细胞在 Treg 特征性免疫抑制基因座的染色质开放区域未呈现显著富集，且 Tregs 特异性转录因子基序在 CAR-T Foxp3 细胞的开放染色质区域中也未被显著识别。同时，CAR-T Foxp3 细胞不表达 CTLA-4、IL-10、TGF-β等免疫抑制性分子，也不具有免疫抑制性功能。
▲研究示意图（图片来源：原始论文 [1]）
体外功能实验结果显示，CAR-T Foxp3 细胞展现出与传统 CAR-T 细胞等效的肿瘤特异性杀伤活性。但在应对肿瘤抗原多次刺激时，CAR-T Foxp3 细胞展现出更加显著的抗耗竭表征，表现为 PD-1、LAG-3、TIM-3 等耗竭分子表达降低，CD62L、BCL-6 等干细胞样记忆表型占比升高。此外，CAR-T Foxp3 细胞这一抗耗竭表征依赖于 Foxp3 介导的 OXPHOS 下调及脂代谢增强等代谢特征。
