持续工艺确认怎么做？

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作为监管的期望，持续工艺确认提供了一种机制来实时地对工艺变化和趋势作出反应，而产品年度回顾（APR）则可能在检出工艺性能变化时已经过去12个月了。虽然CPV和APR有相似之处，CPV不应该被认为是APR。CPV应该作为一年一度的APR报告对工艺性能高度概括的一个关键输入。

二、持续工艺验证执行要点

工艺验证被定义为从工艺设计阶段到商业生产的整个过程中，对数据进行收集和评价，建立能够使工艺能够始终如一地传递到优质产品中的科学证据。工艺验证涉及整个产品生命周期和生产中发生的一系列活动。美国食品药品监督管理局（FDA）工业指南《工艺验证：一般原则与规范》（2011年01月）将生命周期方法的工艺验证分为三个阶段：

• 第一阶段：工艺设计

• 第二阶段：工艺确认

• 第三阶段：持续工艺确认

经工艺生产出任何批次产品经过商业流通给患者使用之前，制药企业应在生产工艺性能方面取得高度保证，以始终如一地生产出满足与鉴别、含量、质量、纯度和效价相关的属性。在任何阶段信息和数据应显示，商业化生产阶段的工艺应能在商业化生产条件下始终如一地生产出合格的产品。

欧盟GMP附录15《确认与验证》（2015年10月）已经明确说明不接受使用回顾性验证的方法，工艺验证、清洁验证等验证活动均应采用持续确认的方法来进行。中国GMP附录《确认与验证》（2015年12月）中对产品生命周期中的持续工艺确认进行了要求，重点关注“确保工艺和产品质量始终处于受控状态”。

A 生命周期方法工艺验证特点

美国注射剂协会（PDA）第60号技术报告《工艺验证：生命周期方法》中对生命周期的三个阶段和关注点进行了说明，总结如下表所示：

工艺设计阶段进行开发工艺和产品知识，识别产品质量的关键属性，关键物料属性和工艺的关键参数，经过合适的设计空间的研究和开发，建立适当的控制策略。制药开发过程可集中使用质量风险管理(QRM)，通过使用系统的，前瞻性的风险评估，有效的风险控制，后期可进行周期性的风险审核。

工艺确认阶段标志着将制药开发与临床生产转移到日常商业化生产中。其证明了商业生产规模中工艺设计的有效性及工艺控制策略的适用性。同时使日常生产中的系统监控及规程能够探测并修复产品生命周期中潜在的工艺变异源头。

持续工艺确认阶段是工艺验证生命周期中最长的阶段。它始于工艺能力评估，并持续贯穿于工艺特征输出、工艺性能确认，及历史数据的审核。

需要注意的是，第一阶段和第二阶段期间所收集的信息与数据为日常生产的有效控制策略及有意义的持续工艺确认提供了必要的基础。

B 持续工艺确认执行要点解析

中国GMP附录《确认与验证》中对持续工艺确认的执行文件进行了要求，提到了：“持续工艺确认应当按照批准的文件进行，并根据获得的结果形成相应的报告”。

持续工艺确认需要制定文件，可以是SOP，计划或是方案，在文件中应当说明持续工艺确认采用的方法、评估确定的关键质量属性和关键工艺参数、统计分析工具与方法等。

进行持续工艺确认时，考察的批次应是考察阶段内的所有的生产批次；如果采用其他的方法，应该说明选择的方法和依据。持续工艺确认方案应包括的要素及对应的工作进行说明，如下表所示：

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