基因治疗里程碑：从 255 项试验看免疫挑战与突破

38.7% 的试验（91 项）采用中和抗体（NAB）检测筛选患者，15.3%（36 项）使用 ELISA 检测总抗体（TAB），但阈值差异极大（NAB 1:1 至 1:1200，TAB 1:5 至 1:1600）。肝脏、溶酶体贮积症（LSD）和肌肉疾病试验中抗体筛查比例较高（78.1%-87.5%），而眼部和 CNS 试验较低（15.6%-53.6%），这与局部免疫特权环境有关。AAV9 试验中 86.1% 进行抗体筛查，而 AAV2 仅 33.8%，反映出血清型与免疫原性的关联。

46.3% 的试验（118 项）使用免疫抑制剂，皮质类固醇最常见，西罗莫司和利妥昔单抗也有应用。CNS（33.9%）和眼部（37.5%）试验因免疫特权状态使用较少，而肝脏和 LSD 试验使用率高达 54.5%-78.1%。随着对免疫反应机制的理解加深，2018-2022 年试验中免疫抑制剂使用率从早期的 18.2% 升至 44.6%。AAVrh74（72.7%）和 AAV9（72.2%）试验中免疫抑制更为普遍，可能与这些血清型的免疫原性较高有关。

30.6% 的试验（78 项）报告治疗相关严重不良事件（TESAEs），肝毒性和血栓性微血管病（TMA）在全身给药中突出，神经毒性在 CNS 给药中常见。LSD 试验 TESAEs 风险最低（20.0%），CNS 试验最高（42.6%）。给药途径中，鞘内 / 小脑延髓池（IT/ICM）给药安全性较高（5.3%），而视网膜下注射风险达 38.9%，可能与操作创伤相关。AAV1（17.6%）和 AAV5（19.0%）的 TESAEs 风险较低，提示血清型选择对安全性的影响。

8 项试验报告 11 例患者死亡，其中 Audentes 的 X 连锁肌管性肌病试验死亡 4 例，可能与肝毒性相关。30 次临床暂停中有 18 次因毒性发现，包括 Zolgensma 相关的肝毒性事件。值得注意的是，HEK293 生产系统的试验中发生 9 例死亡，而杆状病毒 / Sf9 系统无死亡报告，但样本量差异可能影响这一结论。