如何通过靶向肿瘤中中性粒细胞来为抗癌大业添砖加瓦

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参考单细胞测序的结果，研究者使用多参数流式细胞术方法，筛选来自小鼠胰腺癌肿瘤的免疫细胞的249个细胞表面标志物。然后，对所有捕获的细胞进行聚类，并评估所有测试标记物的共表达模式，综合考虑这些蛋白在肿瘤内各种免疫细胞间的表达差异，以及不同组织间中性粒间的表达差异，最终确定dcTRAIL-R1为肿瘤内T3亚群的特异marker，而CD101的表达能够区分T1与T2两种状态。因而通过CD101和dcTRAIL-R1两个标志物可以将肿瘤特异性的3群中性粒细胞标记出来，方便进一步深入地研究探索。

ATAC-Seq和GO分析都预示肿瘤特异T3中性粒细胞在肿瘤中的分布可能有空间特异性。空间转录组学和成像循环染色技术的结果证实了这种空间分布的特异性，T3中性粒细胞更多的分布在肿瘤核心区域的缺氧和糖酵解生态位。

肿瘤特异的T3中性粒细胞获得了一些独特的表型，首先相较于外周中性粒细胞，肿瘤中的中性粒细胞寿命延长。

其次，肿瘤特异的T2、T3中性粒细胞会分泌表达大量的VEGFa，T3中性粒细胞还具有强大的血管生成能力，触发血管生成，以维持肿瘤核心的氧气和其他营养物质供应，从而促进肿瘤的持续生长。

独特的表型使得靶向中性粒细胞抑制肿瘤生长成为可能。研究者通过靶向 VEGFa 有效抑制了 T3 中性粒细胞引起的肿瘤生长。

而靶向T3中性粒细胞的独特标志物dcTRAIL - R1也能够通过阻断T3中性粒细胞，降低T3共注射肿瘤的肿瘤生长。

通过小鼠胰腺癌模型得到的表型，研究者在体外和体内体系中进行了验证。并且通过大量文献比对和数据库调研发现肿瘤中特异的T3中性粒细胞这个概念具有普适性，在其他类型的小鼠肿瘤模型以及人的胰腺癌数据和人其他癌症的数据中都能够得到印证，是一个跨物种和瘤种的广泛存在的概念。这使得靶向T3中性粒细胞治疗癌症的策略有现实的意义。

之前也有通过靶向中性粒细胞来抑制肿瘤生长的尝试，例如通过阻断中性粒细胞肿瘤局部招募，通过阻断CD47-SIRPα抗体限制中性粒细胞向肿瘤部位的迁移；或者通过使用选择性的抗Ly6G方法消耗中性粒细胞，这些方法表现出一定的治疗效果，但由于对中性粒细胞的特异性不够强，往往有各种问题，例如使用Ly6G的方法也被证明可以清除其他免疫细胞，如单核细胞和CD8+T细胞亚群。另一个通过靶向TRAIL-R2抗体选择性降低低密度中性粒细胞，而不影响其他外周血髓细胞和淋巴细胞，也不具有剂量限制毒性。但这种选择性消耗与无进展生存期的长度呈负相关。且中性粒细胞下降是短期的，不能维持超过28天。目前，这个药物的临床开发基本处于停滞状态 ^[3] 。

这篇文章提供了另一个更加特异性的蛋白dcTRAIL-R1，使得特异性靶向肿瘤中真正的促瘤中性粒细胞亚群成为可能，为改善肿瘤微环境提供了新的思路。

参考文献

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