北理工团队在生物法合成天然产物糖苷类药物领域取得重要进展

三萜化合物是一类重要的植物天然产物，因其独特的药理活性而受到广泛关注。 然而，由于分子中的疏水碳环结构，三萜化合物普遍存在溶解度低和生物利用度差的问题。 糖基修饰可显著改善三萜化合物的水溶性，因此三萜化合物多以糖苷的形式存在。 其中，直链三糖基修饰是一种重要的糖基修饰类型，对发挥三萜化合物独特的药理活性具有重要意义。 相较于化学合成法，利用酶法合成三萜糖苷化合物具有反应条件温和、定向催化和环境友好等优势，特别是在合成具有复杂多糖基修饰的三萜糖苷化合物时，酶法可避免化学合成法中繁杂的基团保护与去保护过程。 尿苷二磷酸-糖基转移酶（uridine diphosphate glycosyltransferases，UGTs）是催化天然产物糖基修饰的主要生物催化剂，在目前已报道的UGTs中，大多仅催化三萜单糖苷和二糖苷的合成，具有直链三糖基修饰催化活性的UGTs数量极少，限制了三萜直链三糖苷的酶法合成。 此外，该类型UGTs的催化功能特点和底物特异性的分子机制也不清晰。 针对以上问题，本研究通过生物信息学分析、结合体外酶学性质表征系统发掘可催化合成三萜直链三糖苷的UGTs，并揭示该类型UGTs催化底物的结构特点，通过祖先酶序列重构、氨基酸突变和计算机模拟等手段阐明其底物特异性的分子 机制。 相关研究成果以“Engineering the Substrate Specificity of UDP-Glycosyltransferases for Synthesizing Triterpenoid Glycosides with a Linear Trisaccharide as Aided by Ancestral Sequence Reconstruction”为题目在国际知名期刊Angewante Chemie International Edition上发表（DOI: /10.1002/anie.202409867）。