正文
。实际上人们也发现，如果在患者大脑中移植更多的多巴胺神经元，也能起到缓解帕金森氏症症状的作用——其作用机理其实和服用左旋多巴差不多
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。例如后者，可以通过药物直接刺激多巴胺下游的受体蛋白
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，也可以通过所谓深部脑刺激方式，在患者大脑中植入微电极，抑制多巴胺系统控制的某些大脑区域
（例如STN/丘脑下核）
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。基于这些方法的原理，它们固然都可以改善患者的运动障碍，但也存在意料之中的副作用：多巴胺系统在人体不同器官都有广泛分布，这些针对多巴胺系统的药物肯定会出现各种各样的不良反应
（例如低血压、头晕恶心、腹痛、幻觉等）
；而电极植入的方法显然在专一性、安全性和成本上都有很大的挑战。
解决帕金森氏症的最终手段，应该还是得回到疾病的根本原因上来。
在帕金森氏症患者的脑中，最引人注目的病理表现是神经元中的蛋白质聚集和沉淀。更具体来说，是一种名为alpha-突触核蛋白
（alpha-synulcein）
的蛋白质，在神经元内大量聚集形成纤维状的结构
（fibril）
，进而形成一种光学显微镜下清晰可见、被命名为路易小体
（Lewy Body）
的沉积物。这种蛋白质大量分布在神经元内部，对神经元的正常功能至关重要。但如果它聚集沉淀，就会推动神经细胞走向死亡。与之相对应的，例如编码alpha-突触核蛋白的SNCA基因也确实被发现和家族性帕金森氏症有关。携带特定SNCA基因变异的人会更容易在脑中形成路易小体，也更容易在年轻的时候就患上帕金森氏症。
因此一个很自然的药物开发思路就是靶向和清除这些alpha-突触核蛋白形成的聚集体，当然，前提是不能影响正常工作的那部分alpha-突触核蛋白。这方面也有不少药物已经被推向临床阶段，例如艾伯维公司开发的ABBV-0805，罗氏公司开发的RG7935，渤健公司开发的BIIB054等等。但截至目前，这条开发路线还没有取得任何值得一提的成功
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。
当然，这些失败不意味这这条开发路线就是彻底不成立的，也可能仅仅是因为目前这些候选药物本身还不够好。在阿尔茨海默症的研究和药物开发中也有类似的故事：人们长久以来就知道一种由Abeta蛋白错误折叠和聚集形成的沉积物是阿尔茨海默症的首要病理表现，但靶向Abeta的药物却前仆后继的屡屡失败，让许多人开始怀疑这个解释的正确性。但就在过去三四年时间里，三款靶向Abeta的抗体药物先后证明了不错的临床疗效并获得批准上市
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但现在，我们不妨从另一个角度来考虑一下帕金森氏症的病因和药物开发。SNCA基因突变只代表了极小一部分帕金森氏症患者。绝大多数帕金森氏症患者并没有明确的致病基因变异。接下来的问题当然是为什么在这些普通人的大脑中，原本正常且重要的蛋白质——alpha-突触核蛋白——会突然聚集沉淀，并杀死多巴胺神经元。围绕这个问题当然开展了不少研究，环境、年龄、遗传、生活方式可能都有贡献，但必须承认至今还没有让大多数人信服的解释
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。而一个非常重要的启发是，2012年人们就发现，如果把微量的alpha-突触核蛋白形成的纤维状聚集体注射到正常小鼠的脑中，它们会像种子一样生根发芽，像病毒一样在神经元之间扩散和传播，并且把周围遭遇的正常alpha-突触核蛋白也变成致病的沉积物
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考虑这些信息，我们也许可以这样推测帕金森氏症的发生机制：一种情形是，某些特殊的基因变异直接导致或者促进了alpha-突触核蛋白的大量聚集和沉积，例如那些家族性患者的情况，这种情形大约占总患者人数的10%；另一种更为普遍的情形则是：微量的alpha-突触核蛋白聚集和沉积实际上不可避免，每个人的脑中都在发生，但健康的大脑可以有效的清除这些微量的异常沉积；而如果这种清除机制没有在第一时间起作用，alpha-突触核蛋白的异常聚集就会像野火一样在脑中传播肆虐，最终导致无法逆转的神经元死亡。如果是这样的话，
那么针对后面占比90%的非家族性患者来说，也许真正能釜底抽薪解决疾病的，不是阻止alpha-突触核蛋白聚集和沉积的最初形成，而是阻止其在脑中的持续扩散和传播。
具体如何做呢？2025年2月刚刚发表的一项研究，可能提示了一个全新的、而且非常有希望的药物开发思路。这项研究的完成者来自复旦大学附属华山医院、复旦大学医学院和中科院上海有机化学研究所。这里我先简单介绍一下研究的具体内容
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