Nature communications | PROTAC也可以没有连接子？！

精准药物 · 公众号 · · 2025-06-06 20:47

主要观点总结

本文介绍了在Nature communications期刊上发表的一篇关于无连接子PROTACs的研究。该研究描述了无连接子的蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）能够有效诱导癌蛋白降解，并在非小细胞肺癌和慢性髓性白血病模型中展现良好抗肿瘤效果。文章详细阐述了无连接子PROTACs的设计、生物活性评估、作用机制以及体内外抗肿瘤效果。

关键观点总结

关键观点1: 无连接子PROTACs的设计与生物活性评估

研究人员设计了多种无连接子的PROTACs，如Pro-BA、Gly-BA和Arg-BA。这些分子通过直接将特定的氨基酸与目标蛋白配体相连，无需连接子。通过免疫印迹实验和细胞活性实验，研究发现这些无连接子的PROTACs对EML4-ALK蛋白有降解作用。

关键观点2: 无连接子PROTACs的作用机制

无连接子PROTACs通过泛素-蛋白酶体系统诱导EML4-ALK降解，并且GID4在这一过程中起关键作用。此外，研究人员还探索了这种无连接子策略是否可以应用于其他目标蛋白，如BCR-ABL融合蛋白。

关键观点3: 无连接子PROTACs的体内外抗肿瘤效果

在H3122异种移植瘤小鼠模型中，Pro-BA展现出良好的抗肿瘤效果，且通过口服给药也能有效抑制肿瘤生长。此外，Pro-BA还具有良好的耐受性和口服生物利用度。

关键观点4: 无连接子策略的高效性和普适性

无连接子策略在降解EML4-ALK蛋白方面比传统含连接子的PROTACs更有效。该策略不仅可以应用于非小细胞肺癌，还可以扩展到其他目标蛋白，如BCR-ABL。这种策略有望在多种疾病治疗中发挥重要作用。

正文

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随后，研究人员通过免疫印迹实验（Western blot）和细胞活性实验（CCK-8 assay）对这些无连接子的PROTAC进行了生物活性评估。

结果显示， Pro-BA、Gly-BA和Arg-BA均对 EML4-ALK蛋白有降解作用。在NSCLC细胞系H3122中，无连接子PROTACs（如Pro-BA和Gly-BA）在降解EML4-ALK蛋白方面比传统含连接子的PROTACs更有效，且Pro-BA的降解能力最强 [ Gly-BA的DC ₅₀ 为142 nM，D _max 为76%，IC ₅₀ 为69 nM; Pro-BA的DC ₅₀ 为74 nM，D _max 为82%，IC ₅₀ 为34 nM] 。