正文
抗体药物的创新之路
沈倍奋
抗体药物由于靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，近年来已成为生物药行业中发展最快的分支。截至
2017
年
8
月，美国
FDA
累计批准了
69
个治疗性抗体药物，其中人单抗和人源化单抗已成主流，双特异性抗体开始崭露头角。我国抗体药物的研究几乎与世界同步。但在抗体功能优化、新抗体研发，特别是抗体规模化生产方面与国外相比有一定差距，目前仍以仿制药为主，抗体药物如何创新是我们面临的巨大挑战。随着分子生物学、结构生物学、生物信息学等技术的发展，人们对抗体结构中各功能区的认识进一步加深，现在已经能够通过修改各功能区的序列、结构来赋予抗体新的特性和功能，这是抗体药物创新的基础。
1 抗体人源化及人源抗体
最早用于人类疾病治疗的是动物来源的抗血清，异源蛋白进入人体引起严重副反应，随着基因工程技术的出现，人们将鼠抗体可变区基因片段连接到人抗体恒定区基因上获得人
-
鼠嵌合抗体，嵌合抗体在临床应用中已被证明是安全的，但不能完全消除人抗鼠（
HAMA
）反应。借助结构生物学、生物信息学和计算机模建等技术，发展了多种抗体进一步人源化改造的方法。如：互补决定区（
CDR
）移植是将鼠抗体的
CDR
移植到人抗体的相应部位，但简单的
CDR
移植往往会显著降低抗体的亲和力，甚至丧失与抗原结合的能力，在
CDR
移植的同时，要考虑移植一些支撑
CDR loop
构象的鼠
Ig
框架区氨基酸残基，可有效保持亲本鼠抗体的亲和力和特异性。另一种常用的抗体人源化方法是表面重塑技术，即鼠抗体框架区表面氨基酸的“人源化”。由于该方法不影响
Fv
的整体空间构象，所获得的抗体仍保留与抗原的结合能力。框架改组（
framework shuffling
）是将鼠抗体的
6
个
CDR
以正确的读框融合到人
Ig
胚系框架中，构建成库，用相应抗原筛库。由于筛出的抗体框架来源于相匹配的
CDR
序列和结构，因此它保留了与抗原的最好结合，这种抗体接近于天然的全人抗体。如果抗原有晶体结构，则可以采用特异性决定基（
specificity determiningresidues
，
SDR
）移植的方法。
去免疫原性（
de-immunization
）是一项专门的平台技术，包括确定和去除鼠抗体上能被人
T
细胞识别的表位，这样的治疗性抗体不再激活
T
细胞反应和
HAMA
反应。除了抗体人源化和去免疫原性外，第
3
种降低免疫原性的方法是引入
Treg
表位，刺激
Treg
细胞功能，诱导对异源蛋白的耐受。
人源抗体制备技术包括人
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