主要观点总结
文章介绍了粘着斑激酶（FAK）的结构、功能及其在癌症治疗中的重要性。文章还概述了FAK抑制剂和蛋白降解剂的研究进展，包括已进入临床试验的FAK抑制剂和针对FAK的PROTACs的研究。最后，文章展望了FAK作为抗癌药物靶点的未来，并讨论了与其他疗法联合应用及双功能分子的开发前景。
关键观点总结
关键观点1: FAK的结构与功能
FAK是一种具有酶促和支架功能的非受体酪氨酸激酶。它由FERM结构域、激酶结构域、富含脯氨酸的区域和FAT结构域组成。
关键观点2: FAK在癌症治疗中的重要性
FAK与50多种蛋白质相互作用，在癌症进展、转移和复发中起关键作用。因此，FAK被认为是抗癌药物的新靶点。
关键观点3: FAK抑制剂的研究进展
已有8种FAK抑制剂进入临床试验，但主要阻断激酶活性，无法破坏支架功能。
关键观点4: PROTAC技术的重要性
PROTAC技术能够降解整个FAK蛋白，从而消除FAK的两种功能。针对FAK的PROTACs的研究已经取得令人鼓舞的结果。
关键观点5: 未来展望
由于FAK在肿瘤向恶性和侵袭性表型发展过程中起关键作用，以FAK为靶点的治疗与其他疗法联合应用有望取得更有效的疗效。此外，双功能分子的开发也带来了未来的治疗前景。
正文
据估计，FAK 含有 50 多个蛋白质的结合位点，既具有酶促信号传导功能，又具有支架功能，并在癌症进展、转移和复发中发挥关键作用。近年来，FAK 已被公认为癌症治疗的新靶点。
目前，已有 8 个 FAK 抑制剂进入临床试验（
图 2
）。 值得注意的是，涉及 FAK 抑制剂的联合疗法已显示出良好的临床效果。
由
InxMed(应世生物)
开发的
Ifebemtinib
是一种 ATP 竞争性 FAK 抑制剂，主要用于治疗实体瘤，包括铂类耐药性卵巢癌。在 2024 年美国临床肿瘤学会 (ASCO 2024) 年会上，
Ifebemtinib
与 KRAS G12C 抑制剂D-1553 (garsorasib) 联合治疗的 Ib/II 期临床研究结果被公布。在 31 名可评估患者中，客观缓解率 (ORR) 达到
90.3%
，疾病控制率 (DCR) 为
96.8%
，突显了这种双口服、无化疗的联合方案在改善 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者治疗预后方面的潜力。Ifebemtinib已获得美国FDA2021年8月的快速通道（Fast track）认定，并在2022年4月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的突破性疗法认定。目前正在进行一项针对铂类耐药卵巢癌（PROC）的安慰剂对照、随机、双盲关键性试验。公司计划在2025年向NMPA提交新药申请。
2024 年 12 月 30 日，
Verastem Oncology
宣布，美国FDA已受理
avutometinib 和 defactinib
联合疗法的新药申请（NDA）。此次受理属于加速审批程序，用于治疗携带 KRAS 突变的复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）成年患者。一旦获得批准，avutometinib 和 defactinib 联合疗法将成为 FDA 批准的首个专门针对复发性 KRAS 突变型 LGSOC 成年患者的治疗方案。
尽管一些 FAK 抑制剂在临床前研究中显示出疗效，但尚未观察到临床成功。此外，
defactinib
在其针对恶性胸膜间皮瘤干细胞的初始临床试验中失败。最近的进展主要局限于 FAK 激酶抑制剂的开发，这些抑制剂无法阻断 FAK 的支架功能。因此，由 FAK 支架活性介导的基本功能仍然超出了任何激酶抑制剂的范围。
