正文
Sotorasib
是由安进研发的首款获批上市的
K
RAS G12C
抑制剂，于
2021
年
5
月
28
日
获得
美国
FDA
加速批准，用于治疗携带
KRAS G12C
突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（
NSCLC
）成人患者，这些患者既往至少接受过一次全身治疗，随后
2
022
年
1
月，
Sotorasib
获得
欧盟
附条件批准上市。
Sotorasib目前尚未在中国正式上市，于2021年1月被CDE授予突破性疗法称号，2024年7月，安进已经开启了Sotorasib的一项国际多中心（涵盖中国）的 3 期临床研究，评估 sotorasib与铂类双药化疗联合一线治疗PD-L1 阴性、KRAS p.G12C 阳性的晚期/转移性NSCLC患者的应用。
今年
1
月
16
日，
FDA
批准
Sotorasib
联合
帕尼单抗
用于治疗
KRAS G12C
突变的转移性结直肠癌（
mCRC
）患者
。
此次获批是基于
CodeBreaK 300 (NCT05198934)
试验结果：
sotorasib 960 mg/
帕尼单抗组的中位
PFS
为
5.6
个月，
SOC
组为
2
个月（风险比
0.48
）。
OS
的最终分析无统计学意义。
sotorasib 960 mg/
帕尼单抗组的
ORR
为
26%
，
SOC
组为
0
。
sotorasib 960 mg/panitumumab
组的中位
DOR
为
4.4
个月 （范围：
1.9
，
6
）
[
2]
。
Adagrasib
是第二款获批上市的
K
RAS G12C
抑制剂，目前有多项临床试验正在进行中，涉及其在不同类型
癌症
中的应用及联合用药研究，包括
KRYSTAL-2
、
KRYSTAL-7
、
KRYSTAL-10
、
KRYSTAL-12
以及
KRYSTAL-14
等。
同样如此。
氟泽雷塞于
2024
年
8
月
21
日在国内获批
，为
首款国产靶向
K
RAS G12C
抑制剂
，
由
信达生物
/
劲方医药
联合
研发
。
氟泽雷塞
的
2
期临床研究数据表明，氟泽雷塞在治疗
KRAS G12C
突变型晚期
NSCLC
方面的客观缓解率（
ORR
）达到了
49%
，疾病控制率（
DCR
）更是高达
91%
，中位无进展生存期（
PFS
）已达
9.7
个月，
12
个月的总生存期（
OS
）率为
54.4%
。同时，
90%
以上患者服用氟泽雷塞片治疗后，病情均得到稳定。
紧随其后的第二款国产
靶向
KRAS G12C
抑制剂
是
格索雷塞
，
于
2024
年
11
月
8
日获得
NMPA
附条件批准上市
，
由益方生物与正大天晴联合开发。
此次获批是基于关键性
II
期
D1553-102
（
NCT05383898
）临床研究结果：
IRC
确认的
ORR
为
5
0%
，疾病控制率（
DCR
）为
8
9%
（图
4
）
[
3]
。
图
4
.
格索雷塞的
II
期
D1553-102
试验结果
5
月
2
2
日
，国家药监局宣布附条件
批准
戈来雷塞
（
Glecirasib
），用于至少接受过一种系统性治疗的
KRAS G12C
突变型的晚期非小细胞肺癌（
NSCLC
）成人患者的治疗。
这
是由加科思和艾力斯共同开发的
KRAS G12C
共价抑制剂
。
他们
利用
SOS1
介导的核苷酸交换测定，表明
戈来雷塞
可以有效抑制
GDP
结合的
KRAS G12C
，
IC50
值为
2.28 nmol/L
，
Kinact/KI
为
16,351 M
-1
s
-1
（图
5
）
[
4]
。
图
5.
戈来雷塞
的结构和活性
戈来雷塞
在体外对具有
