免疫疗法再添利器！研究表明：STAT3降解剂在抗击ICB耐药癌症中展现强大潜力！

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研究发现

研究揭示了在树突状细胞（DCs）中，STAT3和STAT5转录因子之间的平衡对免疫检查点阻断（ICB）疗效的影响。具体而言，STAT3在肿瘤微环境中通常被激活，抑制了JAK2和STAT5的转录通路，从而限制了DCs的成熟和功能。通过开发两种STAT3降解剂（SD-36和SD-2301），研究人员成功地降解了DCs中的STAT3，重新编程了DCs的转录网络，使其更具免疫原性。这种重新编程不仅增强了DCs的抗肿瘤免疫反应，还提高了ICB对抗晚期和ICB耐药性肿瘤的疗效。

研究通过单细胞和批量RNA测序分析发现，DCs中STAT5和STAT3的转录通路与T细胞免疫和ICB治疗的临床结果相关。通过基因删除和药理学抑制STAT3信号，研究人员观察到DC1的激活和显著的抗肿瘤T细胞免疫反应。此外，STAT3降解剂单药治疗在小鼠模型中对多种肿瘤类型有效，并且没有毒性。这表明，STAT3和STAT5转录通路之间的相互作用决定了肿瘤微环境中DCs的表型，STAT3降解剂在癌症免疫治疗中具有潜力。

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临床意义

增强免疫疗法效果：通过调节树突状细胞中的STAT3和STAT5信号通路，可提高ICB疗法的有效性，尤其是对那些对传统ICB治疗响应较差的患者。 提供新治疗靶点：STAT3的降解剂显现出治疗多种类型肿瘤的潜力，尤其是那些对现有治疗耐药的肿瘤，为癌症免疫疗法提供了新的治疗靶点。 减少副作用：使用STAT3降解剂的疗法在小鼠中未表现出明显毒性，提示这种方法可能具有更好的安全性。 个性化治疗：通过分析患者肿瘤组织中STAT5/STAT3的表达情况，可能帮助预测ICB疗法的临床响应，从而实现更个性化的癌症治疗方案。 这种研究可能为癌症免疫治疗开辟新的方向，尤其是在开发新的治疗药物和优化现有免疫疗法方面。

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实验策略

1. 小鼠模型：使用多种肿瘤小鼠模型（如B16F10黑色素瘤、MC38结肠癌）进行体内实验，研究STAT3降解剂对肿瘤生长的影响。

2. 基因敲除模型：生成DC1特异性STAT3敲除小鼠，以研究STAT3缺失对DC功能和ICB疗效的影响。

3. PROTAC分子开发：设计和合成选择性STAT3降解剂（SD-36和SD-2301），并评估其在体内和体外的降解效率。

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