正文
2011
年、
2015
年先后获得拉斯克奖与诺贝尔奖,随后才在
2016
年,数度无缘之后终于获颁国家最高科学技术奖。如今,获得诺奖十年后,先授予这位中国科学家院士荣誉的,仍然是美国国家科学院。
2009年4月21日,正在北京大学医学部读硕士学位研究生的黎润红
(现任职于北京大学医学人文研究院)
,在饶毅和张大庆教授指导下,以青蒿素为科学史研究课题,曾在中国中医科学院中药研究所对屠呦呦进行了访谈。
访谈中,屠呦呦详细回顾了青蒿素发现的过程,《知识分子》获
黎润红授权刊发访谈实录。
撰文
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黎润红
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黎=黎润红
屠=屠呦呦
黎:
请问您当时是怎么参加“523任务”的?主要做了哪些方面的工作?
屠:
青蒿素研究时间长、牵涉面宽,好在我们编了一本《青蒿及青蒿素类药物》,刚刚出版,现送你们三本,一本请留给饶毅和你、另外两本请转给我母校,你可回去看看,书里有比较详细的叙述,现只能概要地聊聊。
我们中药所1967年没有参加“523任务”。早期,中医研究院广安门医院和针灸所搞针灸的同事们参加了。1969年,“523办公室”的领导到中医研究院,我们领导负责接待工作。“523办公室”的领导说:中央领导十分重视抗疟防治的研究工作,为解决问题,希望你们能参加此项任务。院领导当即表示,虽然处于文化大革命,中国中医研究院科研工作全部停顿,但我们不能推辞,要尽最大努力承担工作。后来就指定我为课题组长。当时就是这样一个情况。
1969年2月,我先开始收集历代的文献资料、收集单秘验方,从中挑选出要研究的中药,提取后送236部队
(军事医学科学院)
做药效。当时,我们还没动物试验,到1970年年中,筛了百余种,包括青蒿在内,都没有理想结果。后来,236因其他任务也不再协助我们了,我们这个组也就停了。直到1971年5月广州会议以后,我们这个组经过调整和加强,才重新开展工作。
1971年下半年,开始筛了一些中草药、也复筛了一些,都没有大的进展,后在《肘后方》“青蒿一握、绞汁服”的启示下,将青蒿用低沸点溶剂提取,得到“醚中干”
[1]
(乙醚提取的中性部分)
的化学有效部位,当年10月,鼠疟试验全部转阴,年底猴疟也得相同效果;1972年8、9月在海南和北京用青蒿“醚中干”治疗30例间日疟、恶性疟患者,获满意效果。1972年11月,在“523”的全国性会议上做了汇报。
与此同时,我们对“醚中干”进行活性成分分离,1972年11月从中获得几个结晶,12月初,鼠疟确认其Ⅱ号结晶是活性成分,曾称“青蒿素Ⅱ”,后定名为“青蒿素”,应用至今。几十毫克剂量就使疟原虫全部转阴。
1972年11月得到青蒿素后,即着手其化学结构鉴定研究。经确定其分子式分子量等,并证实其不含氮元素,又结合四大光谱数据,推定为倍半萜类化合物,属于新结构类型抗疟药。为争取时间确定其分子结构,就想找条件好的单位协作,了解到中科院上海有机所刘铸晋对倍半萜类化合物的研究有较多经验,后又了解到中科院生物物理所有先进的X线衍射,先后请他们合作研究青蒿素的结构,到1975年底,确定了青蒿素的立体构型。
当然,不是什么事情都会一帆风顺的。有人说我们1973年做的青蒿素不成功,临床效果不好。1973年我们开展对青蒿素化学研究以外,还从北京产的青蒿中大量提取青蒿素。因为我们剂型室没恢复工作,所以提出来的青蒿素是拿出去外加工做的片剂。同年9月到海南疟区对恶性疟患者进行临床试用,结果5例患者,仅1例有效,效果不确切。经研究发现这些片子敲都敲不碎,片剂的崩解度有问题,又赶着将青蒿素原粉直接装胶囊,改用胶囊剂。副所长章国镇同志亲自带着胶囊赴海南昌江现场,做了几例。因为季节比较晚了,海南地区工作即将收尾,只做了3例间日疟,效果都是很好的。证明青蒿素抗疟有效。后来我院医疗队用我们提取的青蒿素继续在全国做了380多例,全部有效。
附注一:1973年北京中药所提取的青蒿素II临床试验情况
在进行青蒿素Ⅱ的临床试用前,由于急性动物试验的结果存在一定的问题,所内部对青蒿素Ⅱ是否可以进行临床使用产生了分歧。后经3人进行临床试服,未发现明显问题后于当年9月份赴海南开展临床试用。
以下为当年的临床试验结果:“1973年9-10月,北京中药所用提取出的青蒿素在海南昌江对外地人口间日疟及恶性疟共8例进行了临床观察,其中外来人口间日疟3例。胶囊总剂量3-3.5g,平均退热时间30小时,复查3周,2例治愈,1例有效(13天原虫再现)。外来人口恶性疟5例,1例有效(原虫7万以上/mm3,片剂用药量4.5g,37小时退热,65小时原虫转阴,第6天后原虫再现);2例因心脏出现期前收缩而停药(其中1例首次发病,原虫3万以上/mm3,服药3g后32小时退热,停药1天后原虫再现,体温升高),2例无效”。
屠呦呦口述的“后来我院医疗队用我们提取的青蒿素继续在全国做了380多例,全部有效。”指的是从1975年成都会议之后,全国进行大协作对青蒿素及其各种制剂进行临床验证时,中医研究院医疗队所做的总病例数。
1973年临床试验回来以后就向“523办公室”汇报了。汇报以后,1974年1月,他们就说要开一个中西医结合寻找新药的会议。这个“523办公室”当时起到组织领导作用,因为当时文化大革命全部瘫痪了,只有部队来抓,而且任务期间领导关系也有变化,成为三部一院的领导,后来参加的单位越来越多。中医中药组实际上开始重点抓的是针灸,后来才是中药,中药抗疟传统多用常山,这个常山生物碱有效是有效,但有呕吐副作用,不好用到临床去,所以曾经做过好多改造结构的衍生物。西方1820年从金鸡纳树皮中提取出奎宁,后又研发好多衍生物,如阿的平、乙胺嘧啶,伯氨喹啉,最后的王牌氯喹,都是含氮的喹啉类药物,用了一百多年,已经产生抗药性了。
我去了两次海南岛现场,感染疟疾的患者40多度高烧不退,又是恶性疟,后来转为脑型疟。好多年轻同志身体挺棒的,得了疟疾40度以上高烧,两天以后嘴唇都紫了,要不给他药吃,那不就送命了。当时大家都期望搞出一个全新结构的、疗效也很好的药物,来解决氯喹抗药性问题。国外,据报道美国在华盛顿陆军研究所以改造结构为主,有一个比较好的甲氟喹,但还是喹啉类的化合物。国内来说,实际上这个项目60年代中期,就是一个军工项目,军事医学科学院已经做了不少工作。1967年成立“523办公室”,全国七大省市都来做这个项目。据报道已经筛了化合物、中草药等4万多种。
我从北医毕业后正好中医研究院建院,就来了中医研究院中药研究所工作。当年毛主席提出来要西学中,所以那时候办了一个西学中班,希望有西医工作经验的参加学习。我从北医毕业后,来到中医研究院中药所,学了两年半的西学中
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。确实,学完了之后还是很有收获的。当时一些中医老大夫从全国各地请来的,像蒲辅周
[3]