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【凯泰原创分享】行研干货！非小细胞肺癌靶向药物之EGFR TKIs及ALK TKIs

美中药源 · 公众号 · 药品 · 2017-08-26 10:18

正文

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第二代

第三代

吉非替尼

阿法替尼

AZD9291

厄洛替尼

达可替尼

HM61713

埃克替尼

—

1、第一代EGFR-TKIs

IPASS研究首次证明EGFR突变状态是肺癌患者对吉非替尼疗效的强预测因子，奠定了肺癌分子靶向治疗的基石。

随后，多项大型Ⅲ期随机对照临床研究如First-SIGNAL、WJT0G3405、NEJ002、OPTIMAL、ENSURE和EURTAC相继证实，存在EGFR突变的肺癌患者接受EGFR-TKIs疗效显著优于传统化疗，一线治疗的中位PFS可达9~13个月，客观缓解率（objective response rate，ORR）为60%~85%，且不良反应及生活质量要显著优于化疗（表3）。

因此，一代EGFR-TKI已成为伴EGFR基因敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗。

表3 一代EGFR-TKI治疗EGFR突变阳性患者的

经典临床研究

目前，国内的一代EGFR-TKI主要包括吉非替尼、厄洛替尼以及埃克替尼。吉非替尼于2005年中国上市，随即厄洛替尼、埃克替尼分别于2007年、2011年在中国上市。

总而言之，一代EGFR-TKI冶疗初期的EGFR基因突变阳性患者，ORR及PFS均显著优于标准化疗。而关于一代EGFR-TKI的研究均提示，三种靶向药物的疗效相似，但吉非替尼皮疹的发生率较低。

2、第二代EGFR-TKI

阿法替尼是第二代的靶向治疗药物，是针对ErbB家族的不可逆性阻滞剂，其可以选择且有效地阻滞ErbB家族受体（如EGFR，HER2，HER4）的信号传导以及ErbB的磷酸转移。与可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（如吉非替尼和厄洛替尼）不同，二代EGFR-TKI能与ErbB受体网络形成共价结合，不可逆的、完全中断信号传导，从而带来持续且广谱的抗有丝分裂活性。

虽然在一代EGFR-TKI中，EGFR基因突变阳性患者可从中获得约10个月的中位缓解时间，但其获得性耐药问题仍有待解决，其最重要的分子机制是发生在EGFR基因20号外显子发生T790M二次突变。

而阿法替尼与ErbB家族受体不可逆结合的特性理论上会在一定程度上克服由T790M突变导致的获得性耐药。除了阿法替尼外，达克替尼（Dacomitinib）也是第二代EGFR-TKI中的另一代表性药物。

第二代EGFR-TKI再次验证了EGFR-TKI相比标准化疗的优势，同时细化了EGFR基因突变不同类型间的疗效差异，药物疗效似乎比一代药物更优。虽然在体外对突变患者有活性，但临床未能克服突变产生耐药性，毒副反应更加令人堪忧，因此，第二代的靶向药临床运用并不广泛。

3、第三代EGFR-TKIs

尽管一代、二代分子靶向药物都获得显著延长的中位缓解时间，但绝大部分患者最终会产生耐药，其中出现T790M二次突变占了所有耐药机制的50%~60%。

第三代EGFR-TKI是一种高度选择性、有效对抗EGFR-TKI获得性T790M耐药的新一代靶向治疗药物， AZD9291（Osimertinib）、HM6171（Olmutinib）等三代靶向药物横空出世，为克服TKI获得性耐药开启了全新的篇章。目前，除已经上市的两款三代EGFR-TKI药物外，国内外有大量三代药正处于开发之中。

（1）国外情况

AZD9291于2015年11月中旬获美国FDA的加速批准用于T790M突变阳性转移性NSCLC的治疗，随后欧盟也加速批准了此项适应证，这些进展主要是基于2个Ⅱ期研究（AURA拓展研究及AURA2研究）以及AURAⅠ期拓展研究的积极数据。同样，AZD9291—线治疗EGFR突变阳性NSCLC显示出令人鼓舞的临床活性和良好的安全性。从目前的临床研究数据看来，三代靶向药物对一代TKI进展且伴T790M突变阳性患者的疗效显著，其中AZD9291是目前唯一获FDA批准上市的三代药物（表4）。

表4 国外第三代EGFR抑制剂研发情况

药品名称：

Osimertinib (奥希替尼， AZD9291 )

公司： 阿斯利康
简介：

口服突变选择性不可逆EGFR抑制剂，对EGFR-TKI敏感型及T790耐药突变有效，获批治疗EGFR T790突变阳性非小细胞肺癌。
阶段：

2015年11月和2016年2月分别获得FDA和EMA上市批准。2016年3月日本批准，2017年获CFDA批准。
代表试验： AURA系列试验
实验数据：

有效性： AURA3 III期研究数据显示，Tagrisso （osimertinib，AZD9291）作为二线疗法相比含铂类药物的二联标准化疗可使无进展生存期显着延长5.7个月（10.1 vs 4.4个月）。AURA3研究中，基线时有34%的患者发生中枢神经系统转移。对于这部分患者，Tagrisso治疗组的PFS相比含铂类药物的二联标准化疗也有显着改善（8.5 vs 4.2个月）。

安全性： AURA3研究结果与之前的研究数据一致。Tagrisso 治疗组3级以上的药物治疗相关不良事件发生率为6%（n=16），铂类药物化疗组为34%（n=46）。Tagrisso组其他常见药物相关不良反应包括腹泻（29%），皮疹（28%）；化疗组其他常见不良反应包括恶心（47%）和食欲不振（32%）。

药品名称：

Olmutinib (奥莫替尼)

公司： 韩美、BI、再鼎医药
简介：

Olmutinib于2016年5月获韩国MFDS批准上市，最初由韩美制药研发，2015年7月授权给勃林格殷格翰除韩国、中国和香港以外地区的全球研发和商业化权利，2015年11月再鼎医药获得中国地区（包括香港和澳门）的研发、生产及商业化权利。奥莫替尼用于治疗晚期或转移性T790M突变阳性非小细胞肺癌。
阶段：

在韩国上市、再鼎2016年5月提交CFDA临床申请，BI已经放弃研发。
代表试验：

HM-EMSI-101试验
实验数据：

有效性： I/II期试验中，ORR达62%，疾病控制率为91%。

不良反应： 10%以上患者出现的药物相关不良反应包括脱皮、恶心、腹泻、皮疹、纳差、瘙痒、头痛等；多数不良反应为1/2度，容易控制或停药后缓解。2016年10月韩国2名患者死亡。

药品名称：

Rociletinib Hydrobromide

公司： Celgene,Clovis
简介：

是由Avila公司原研的小分子化合物，其中Avila于2011年被新基收购。该药由新基和Clovis共同开发。口服靶向结合于敏感型EGFR基因突变以及T790M突变
阶段：

2015年7月FDA否决上市申请。Clovis撤回欧盟上市申请。

2016Q1放弃研发。
代表试验： TIGER系列试验
实验数据：

有效性： ORR为30%，低于开始公布的60%。剂量从500毫克提高到625毫克缺乏PK研究支持。

不良反应： 恶心（34%），腹泻（23%）、糖耐量异常/高血糖症（52%），呕吐（17%），肌肉酸痛（11%），QTc间期延长（15%）。

药品名称：

Nazartinib EGF816

公司： 诺华
简介：

Nazartinib是诺华公司研发的第三代小分子口服EGFR不可逆抑制剂，目前处于2期临床试验中。类似于AZD9291，Nazartinib也是氨基嘧啶结构，共价结合于EGFR催化域ATP结合位点边缘的C797，对T790M突变有很强抑制活性。
阶段： 临床II期
代表试验： NCT02108964
实验数据：

有效性： 临床I期中，入组了132名T790M阳性NSCLC患者（排除有进展的脑转移），ORR44%，疾病控制率91%，中位PFS9.2月。

不良反应： 腹泻（40%）、皮疹（39%）、皮肤瘙痒（32%）、皮肤干燥（23%）、口腔炎（23%）、疲劳（21%）；估计最大耐受剂量小于225mg每天。

药品名称：

Naquotinib（ASP8273）

简介：

Naquotinib是安斯泰来原研的治疗EGFR突变的非小细胞肺癌的药物。在日本开展的几起临床试验结果显示，Naquotinib能有效控制肿瘤缩小，且副作用较小
阶段： 临床III期终止
代表试验： SOLAR试验
实验数据：

有效性： I期中，所有剂量ORR46.9%，中位PFS9.7月。安全性：副作用比AZD9291低。

2017年5月，Astellas 宣布终止公司 EGFR T790M 抑制剂 ASP8273 的 III 期 SOLAR 试验，试验将停止入组新患者。

从国外大型药企研发进度来看，其他的三代药物如CO-1686、BI1482694、EGF816、ASP8273等产品中，CO-1686（Rociletinib）于2015年7月被FDA否决上市申请。Clovis后来撤回欧盟上市申请，于2016年一季度放弃研发；诺华公司的EGF816目前正处于II期临床研究中；Olmutinib（HM61713/BI1482694）于2016年5月获韩国MFDS批准上市，最初由韩美制药研发，2015年7月授权给勃林格殷格翰除韩国、中国和香港以外地区的全球研发和商业化权利，2015年11月再鼎医药获得中国地区（包括香港和澳门）的研发、生产及商业化权利。但该药在2016年10月导致韩国2名患者死亡。Naquotinib（ASP8273）是安斯泰来原研的治疗EGFR突变的非小细胞肺癌的药物。在日本开展的几起临床试验结果显示，Naquotinib能有效控制肿瘤缩小，且副作用较小，但目前临床III期试验已经终止。

（2）国内情况

国内市场来看，阿斯利康公司于2017年3月24日宣布，CFDA已正式批准第三代肺癌靶向药物泰瑞沙（甲磺酸奥希替尼片, AZD9291）用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现的疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。

国内正在研发三代药物的企业及产品（表5）包括，艾森生物的艾维替尼目前处于临床II/III期试验阶段；贝达药业的BPI-7711和BPI-15086处于临床I期研究阶段；上海艾力斯处于临床I期研究阶段；江苏豪森的HS-10296处于国际多中心临床I/II期阶段，并获批CFDA临床批件。GMA204为第三代酪氨酸激酶抑制剂，分子量小，可以透过血脑屏障（BBB），在动物脑内药物分布比例高于EGFR的其他TKIs，对扩增的原发性肿瘤脑转移患者，疗效可能会优于现有已上市的酪氨酸酶抑制剂（TKIs）。GMA204由鸿运华宁和苏州韬略联合申报，在2016年12月批准临床。扬子江海雁药业的YZJ-0318目前处于临床1期，华东医药的迈华替尼也处于临床I期。总体来看，在当前AZD9291已经中国获批上市的情况下，国内企业只有临床效果优于AZD9291或者能够穿过血脑屏障的药物才具备较大的投资价值。