Molecular Cell︱解锁衰老密码：SIRT7调控NUCKS1的奥秘

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的降解主要发生在翻译后水平。使用自噬抑制剂 （ Lys05 ） 和蛋白酶体抑制剂 （ MG132 ） 处理细胞后发现， SIRT7 的降解依赖于蛋白酶体途径 ， MG132 能够显著恢复衰老细胞中 SIRT7 的蛋白水平，且这种恢复作用与 SIRT7 mRNA 水平无关 ，而且 SIRT7 的 C 末端的两个赖氨酸残基 （ K397 和 K398 ） 对于其在衰老过程中的降解至关 重要 。研究人员还发现， SIRT7 的缺失可诱导衰老， SIRT7 的过表达则能逆转衰老特征。由此表明 SIRT7 在衰老过程中被蛋白酶体介导的降解选择性靶向，而这种 SIRT7 的丢失促进了衰老程序。

衰老细胞的积累导致了组织老化，在小鼠中选择性消除衰老细胞可促进长寿并减少与年龄相关的疾病。本文研究人员 通过分析年轻和老年小鼠肝脏组织中的 SIRT7 蛋白水平，发现 SIRT7 在老年肝脏中显著降低，而在其他组织如肾脏、肌肉、肺和心脏中并未观察到类似的变化，这表明 SIRT7 在肝脏衰老过程中具有组织特异性的表达变化。转录组分析结果显示， SIRT7 KO 年轻小鼠的肝脏表现出与老年小鼠相似的基因表达变化，这些变化主要涉及代谢途径和炎症反应相关基因，提示在 SIRT7 KO 小鼠中观察到的快速衰老可能是由于 SIRT7 对关键代谢、信号传导和炎症程序表达的调节丧失，从而降低了对衰老和肝脏老化的保护。

随后，研究人员探索了 SIRT7 的相互作用因子及其对衰老的贡献。免疫共沉淀和质谱分析技术鉴定出 E3 泛素连接酶 TRIP12 是 SIRT7 的一个相互作用蛋白。实验结果显示， TRIP12 在衰老细胞中的表达水平上调，且与 SIRT7 的降解密切相关，其主要通过与 SIRT7 的 C 末端赖氨酸残基相互作用来介导其泛素化和降解，敲低 TRIP12 可以部分恢复衰老过程中的 SIRT7 水平，并减少衰老相关基因的表达。 与此同时，研究人员还发现了 SIRT7 与 NUCKS1 之间存在相互作用。转录因子 NUCKS1 是一种预测的与基因激活和细胞增殖、 DNA 损伤、核因子 κB （ NF- κB ） 激活和代谢相关的 高迁移率族 （ HMG ） 蛋白，研究人员发现， NUCKS1 可以与染色质结合，且这种结合在衰老过程中显著增强。深入研究显示， SIRT7 缺失或去乙酰化活性的降低可促进

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