STM丨NR2F2调控内分泌治疗耐药的分子机制

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筛选发现孤儿核受体 NR2F2 是维持 NF1 基因敲除细胞存活的关键基因。 NR2F2 缺失可以恢复 NF1 敲除乳腺肿瘤对内分泌治疗的敏感性，而其过表达则能诱导耐药表型。进一步研究表明， NR2F2 是 MAPK 通路激活的下游效应因子，其表达在 NF1 缺失或其他促进 MAPK 通路活化的 ER 阳性乳腺癌细胞模型和患者样品 （ METABRIC cohort ） 中均显著上调。

为深入解析 NR2F2 在 ER+ 乳腺癌中的功能基础及其在内分泌耐药中的作用机制，作者进行了包括转录组， ER/NR2F2 cistrome 分析， NR2F2 互作蛋白网络解析和染色质可及性分析在内的多组学研究。结果显示， NF1 缺失和 NR2F2 过表达均显著抑制 ER 依赖的转录程序，而 NR2F2 敲除可逆转这一效应。临床样品分析进一步验证了 NR2F2 表达与 ER 转录活性之间的相关性。机制上，作者揭示了 NR2F2 调控 ER 转录活性的多层面机制： 1. 染色质结合互作或竞争， NR2F2 与 ER 直接相互作用或竞争结合染色质，重塑 ER 的染色质分布； 2. 转录共调控网络， NR2F2 与一系列转录共调控因子 （尤其是共抑制因子） 如 HDAC1/2 、 NCOR1/2 、 CBP 、 FOXA1 等相互作用，从而调控 ER 的转录活性； 3. 染色质重塑调控， NR2F2 与若干关键的染色质重塑因子如 SWI/SNF 复合物相互作用，动态调控染色质可及性，包括

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