Nature: 刘峰组合作研究首次揭示m6A甲基化修饰在造血干细胞发育中的关键作用

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m ⁶ A（N ⁶ -甲基腺嘌呤）是最常见、最丰富的真核生物mRNA转录后修饰形式之一。该修饰过程是动态可逆的，并由甲基转移酶复合体（METTL3，WTAP和METTL14组成）、去甲基酶（FTO和ALKBH5）和相应的阅读器（YTHDF或YTHDC等）协同调控。目前，m ⁶ A的生物学功能已备受关注，并成为生命科学热门研究领域之一，Nature杂志连续发文报道了m ⁶ A在斑马鱼早期发育、果蝇性别决定以及T细胞稳态中的功能。自此，我们对于m ⁶ A修饰已经有了初步了解和认识，但是，该修饰的生物学功能以及其作用机制仍有待深入探索和挖掘。

中国科学院动物研究所刘峰研究员领导的血液与心血管发育研究组长期以斑马鱼为模式生物研究造血干细胞发育的分子调控机制。前期与北京基因组研究所杨运桂实验室合作研究发现并鉴定了斑马鱼中的m ⁶ A甲基转移酶复合体成分（Cell Res, 2014）。在此基础上，研究人员通过m ⁶ A测序技术（m ⁶ A-Seq）发现，缺失m ⁶ A甲基转移酶 mettl3 后，m ⁶ A在胚胎发育相关mRNA中的富集程度显著下降。同时，在斑马鱼的血液-血管系统中，可检测到 mettl3 的特异性表达。由此推测，m ⁶ A修饰与血液发育过程密切相关。系统的表型检测显示，在 mettl3 缺失的胚胎中，造血干细胞不能正常产生，血管的内皮特性却明显增强，内皮-造血转化过程受到阻断。m ⁶ A-Seq和RNA-Seq综合分析发现，在 mettl3 缺失的胚胎中，一系列动脉内皮发育相关的基因，尤其是 notch1a 的m ⁶ A修饰水平显著降低，而其mRNA水平却显著升高。上述结果证明，m ⁶ A修饰与EHT过程中内皮和造血基因表达的平衡调控相关。此外，YTHDF2-RIP-Seq和单碱基分辨率的m ⁶ A-miCLIP-Seq发现，m ⁶ A通过YTHDF2介导 notch1a mRNA的稳定性，以维持EHT过程中内皮细胞和造血细胞基因表达的平衡，进而调控造血干细胞的命运决定。上述结果在小鼠中也得到了验证，证明m ⁶ A对造血干细胞命运决定的调控在脊椎动物中是保守的。

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