正文
在溶液介导机制的相变中存在三个连续的过程[17-19]：1）亚稳相态溶解于所接触到的饱和溶液并达到稳定相态的过饱和状态；2）稳定相态的成核；3）稳定相态的晶核生长同时伴随亚稳状态的不断溶解（过程1）。过程（2）和（3）往往是限速步骤。当过程（2）为限速步骤时，任何影响成核的因素均会影响整体的相变过程。这些因素包括溶解度和溶解度差异、工艺过程的温度、接触面积、搅拌以及可溶性辅料/杂质等。当步骤（3）为限速步骤时，相转变的动力学取决于溶解度差异、固相与溶剂的比例、工艺过程的温度、起始物相（晶核）的粒径、搅拌以及可溶性辅料/杂质等。
上面讨论的四种常见机制可引起三种类型的相变：多晶型、水合/脱水、玻璃化转变/无定型晶体化转变。以下将会详细讨论。
2.1.4.1 多晶型转变
多晶型转变意味着不同晶型间的互变。根据“一对”多晶型之间的稳定关系可以分为单变晶体和双变晶体两大类。两种类型多晶型系统的热力学相图如图1所示。
图表 1单变晶体（右）和双变晶体（左）的热力学相图
对于双变晶体而言，一种晶型在低于相变温度（transition temperature ，Tt）时温度，另一种则在高于相变温度时稳定。对于单变晶体而言，在整个温度范围只有一种稳定晶型存在。
单变晶体
当一种亚稳态的晶体被使用时，在工艺过程中上面的四种机制均可引起向稳态晶体转变的过程。如果是固相相变机制引起，由于分子运动很慢这种转变是动力学 “禁止”的。通过加热或施加机械力（干燥、研磨、压缩等）的方式可加速向稳定晶型转变的过程。当载药很少或者溶剂对药物溶解性好时则可能发生溶液机制引发的相变。相反，载药很高时进行湿法制粒或溶剂对药物溶解性差时可可能发生溶液介导机制引发的相变。从稳定晶型想亚稳型的相变只可能发生在融化或溶液机制中。
双变晶体
在加热过程中如果未达到相变温度，那么双变晶体则实际表现为单变晶体。但如果超过了相变温度那么相变可能通过四种机制中的任何一种发生。需要注意的是，对于固相机制的相变而言，在相变温度附近，更可能出现过冷而非过过热现象，因为分子的运动需要依靠大量的热量[21-22]。因此在加热过程中，温度高于相变温度的前提下，向低温度的亚稳态晶型（高温度的稳态晶型）的转变发生后，在随后的冷却过程中是不可逆的。
对于单变晶体系统和双变晶体系统而言，在整体的相变过程中可能会发生一系列的相变，如相变可能以水合过程开始随后经历脱水过程或者以玻璃化转变开始随后经历结晶过程。
水化和脱水
这种类型的转变是指无水物和水合物之间或者低结晶水水合物和高结晶水合物之间的相变。不同化学当量的水合物间的稳定性如图2表示的恒温相图所示。恒温条件下，在一定的水蒸气活度（相对湿度，RH）范围内某一晶型是稳定的。在临界湿度下，无水物/水合物或者低化学当量水合物/高化学当量水合物是可以共存的。由于动力学的因素往往形成亚稳态的过渡状态，特别是对于水化过程而言。
图表 2 恒温条件下不同化学当量水合物稳定性相图
水化过程一般为溶液或溶液介导机制发生。对于API占比高的制剂而言更可能发生溶液介导机制的过程。对于通道型（channel-type）水合物而言，可能会发生固相机制的过程。脱水过程可通过固相或溶液机制，也是也可能为融化机制。需要注意的是，不同化学当量的水合物脱水[22]或者同一水合物在不同条件下脱水[23-24]会导致化合物不同的物相。在受到外力的情况下，如研磨等，可能会由于产生新的接触面或晶格缺陷以及局部产热等原因而加速脱水过程。
玻璃化转变及无定型晶体化
这一相变指的是无定型和晶型以及无定型和水合物间的互变。图3表示了无定形态和其相应晶体无水物间的热力学能图。借用多晶型相变中的术语，无定形态类似于“单变晶体系统”中的亚稳态。因此，在任何温度下无定形态都存在通过固相、溶液或溶液介导机制向晶体转变的倾向。高载药制剂长时间制粒或溶剂对药物溶解性差的条件下更可能通过溶液介导机制进行转变。
图表 3 无定形态热力学能图
由于比晶体具有溶解度优势，无定型在药物递送中变得越来越重要[25-26]。因此过去十多年对无定型的物理稳定性有了更深入的理解。无定型晶体化过程的动力学主要由分子的运动性决定[27]。随着温度的升高，特别是在高于玻璃化转变温度（glass transition temperature ，Tg）时，分子运动性提高可显著增加无定型向晶体转变的可能。Kauzmann 温度是指晶体的熵与过冷液体的熵相同时的温度（Kauzmann佯谬）[28-29]。
由于熵可以与分子的运动性进行关联，无定型制剂的稳定必须在（或者低于）Kauzmann 温度[30-31]。然而表现为分子构象焓的分子的复杂性在决定无定型晶体化的倾向时同样重要[32]。此外，在低于Kauzmann 温度时，被定义为构象自由能晶体化驱动力并未改变[33]。另外，环境湿度也以多种方式影响着无定型的晶体化。首先，可以作为增塑剂减低Tg，增加分子流动性[34,35]。其次，可以作为“反溶剂”（anti-solvent）改变固体分散体的组成提高晶体化的驱动力。
玻璃化转变是晶体转变成无定型的过程[36]，经常通过融化或者溶液机制。在两种机制下，晶体成核速度或晶体生长速度均慢与冷却速度或去除溶剂的速度。玻璃化也常常在受到机械压力或失水时通过固相机制发生[37-39]。
2.2表征技术
许多技术可以用来进行固体表征。常用分析技术的优缺点如表2所示。
表格 2 常用固体表征技术
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技术
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优点
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缺点
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X射线粉末衍（PXRD）
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固态识别的“金标准”，可展示不同晶型的显著差异
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需择优定向；易受晶型辅料干扰
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X射线单晶衍射
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可对终极相态进行识别，可深入研究晶体结构
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单晶制备困难
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差示扫描量热法（DSC）
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样本量小，可记录相变及与辅料相互作用的信息
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“暗箱”：没有相变的本质信息；受晶型和无定型辅料的干扰
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热重分析（TGA）
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可对化学当量的溶剂化物/水合物进行定量分析
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仅适用于溶剂化物/水合物，易受辅料水分干扰
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中红外（IR）
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相态识别的补充手段；可区分水的不同状态；与显微镜联用只需少量样品
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极易受湿度影响，受辅料干扰；区分度低
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近红外（NIR）
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相态识别的补充手段；可区分水的不同状态；可穿透容器检测
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低信号强度；区分度低；基线不平；受辅料干扰
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拉曼光谱
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相态识别的补充手段；样品量少；可穿透容器检测；基本不受水分影响
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受辅料干扰
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固态核磁共（SSNMR）
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