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陕西师范大学赵玉明课题组Angew:复杂天然产物多样性仿生全合成

化学加  · 化学  · 4 年前

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导读

近日,陕西师范大学赵玉明课题组以多样性仿生合成的方式完成ganocin Aganocochlearin C-Dcochlearol T以及ganocins B-C的首例全合成,文章链接DOI:10.1002/anie.202000677

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由于灵芝真菌(灵芝科Ganodermataceae)广泛应用于传统中药治疗,灵芝物种的化学成分在过去的几十年备受关注。到目前为止,化学家们已从该家族分离得到450多种生物活性化合物,其中许多是三萜类和多糖。在这些次级代谢产物中,酚类混源萜类(phenolic meroterpenoids)化合物相对较少且具有迷人的化学结构。2014年,昆明植物所邱明华课题组从Ganoderma cochlear的果体中分离得到了结构独特的混源萜类化合物ganocins A-C 1-3)(图1a)。最近,ganocins的结构类似物ganocochlearin ACD4-6)也被分离鉴定。初步生物学评价表明,这些天然产物具有强效的抗AChE、抗纤维化、抗氧化作用,具有神经保护和肾保护作用。但是,这些天然产物来源有限,严重限制了进一步和系统的生物学筛选,因此,其化学合成就显得至关重要。

图1. a)代表性的Ganoderma混源萜类及ganocins A-C的生源合成;(b)生源启发的逆合成分析。(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)


在结构上,ganocins A-C具有复杂且全新的多环骨架。特别是ganocin A具有一个高度刚性的五环骨架,其中包含五个手性中心,有四个是全取代的,还具有潜在反应性的烯醛结构。相较于ganocins的三维结构,ganocochlearins具有相对平坦的骨架。由于具有令人着迷的骨架属性以及有趣的生物活性,由灵芝科得到的混源萜类是具有吸引力和挑战性的合成目标。虽然已有几例优雅的合成报道,但采用统一的仿生策略制备灵芝类混源萜类的方法尚未开发。这些分子的仿生策略非常值得研究,因为它不仅可以揭示其生源合成关系,也有助于对其进行进一步的生物活性考察。陕西师范大学赵玉明课题组一直致力于合成多环萜类化合物,近日报道了这个家族类天然产物的普适性合成策略,以多样性仿生合成的方式完成ganocin A1),ganocochlearin C-D5-6),cochlearol T9)以及ganocins B-C2-3的首例全合成,文章链接DOI10.1002/anie.202000677

从生源合成上看,ganocins A-C源于线性混源萜类fomicin C(图1a)。fomicin C的邻苯二醌亚甲基o-QM)分子内Diels-Alder反应生成三环化合物7,可以通过自由基引发选择性键形成(C6-C10O2’-C11ganocins A-C尽管该假说提供了宝贵的生物合成见解,但在实验室中通过自由基型反应从中间体7得到1-3极具挑战性。在开发Ganoderma混源萜类的普适性多样性合成路线时,赵玉明课题组注意到酚类化合物87具有相似的尺寸和复杂度(图1b)。作者推测8可能是Ganoderma混源萜类的中间体,而cochlearol T (9)的确是8的去保护产物。通过逆合成分析,作者认为8可能是合成该家族的多功能通用中间体,可通过10的生物启发分子内杂Diels-Alder反应,然后进一步氧化芳构化得到。酮10可由商业可得的5-甲氧基水杨醛和香叶基丙酮通过Lewis酸促进的Mukaiyama-aldol 反应轻松得到,8的氧化去芳化可得到ganocins B-C11)的前体,选择性启动C6-C10的键形成,从而构建ganocins的四环核心骨架。接下来,作者设计了钴催化11Mukaiyama化反应,然后串oxa-Michael加成/产生的烯醇三氟甲磺酸酯化实现关键的位于C1C11的全取代手性中心以及所需氧化态的构建。最后,钯催化烯醇三氟甲磺酸酯的还原甲酰化完成ganocin A的合成。

图2. 共同中间体8以及Ganocochlearins C-D (5-6)  Cochlearol T (9)的合成(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

合成从制备酚中间体8开始(2)。用LDA对商香叶基丙酮进行动力学脱质子处理,然后加入TMSCl几乎可以定量产率得到所需的烯醇硅醚。该TMS-烯醇硅醚和5-甲氧基水杨醛(12)在TiCl4条件下,在CH2Cl2-78 oC反应得到了10和其非对映异构体的混合物,总产率63%。最初,作者预期酮10可能是用于原位生成o-QM中间体并进一步环化以直接获得所需前体15的理想底物。然而,这些尝试都是无效的,且在大多数情况下得到了逆Aldol产物。当简单还原Mukaiyama-aldol产物之后,将所得的13的混合物在硅胶存在下于甲苯中加热至回流,能平稳地得到所需的14及其非对映异构体。无需进一步纯化,一锅法用PCC氧化该混合物,即可得到15和其非对映异构体的11混合物,总收率为31%。15Stahl等人发展的条件下,成功获得了8收率52%。无需优化,这一四步顺序反应可以单批次制备克级规模的8

获得关键酚8之后,作者将注意力转向了相对平面的混源萜类的合成。在180 oC下于NMP中用4-甲基苯硫酚和K2CO38进行脱甲基,以中等收率平稳地获得了cochlearo T9)。用Tf2O8进行三氟甲磺酸酯化,然后用硅烷作还原剂进行钯催化的三氟甲磺酸酯16的甲酰化反应,两步得到醛17,总收率为47最后,用4-甲基苯硫酚和K2CO3再次裂解甲醚实现了ganocochlearin C5)的全合成。使用类似的策略,钯催化16的羧化,接着是18的去甲基化,以59%的总收率得到ganocochlearin D6)。合成56的图谱与天然分离物的图谱特性非常吻合。

图3. Ganocins B (2) C (3)的全合成(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

随后,作者便着重于ganocins BC的合成(3)。为此,作者尝试的第一个关键步骤是期望的非对映选择性的C6-C10键形成。HFIP作溶剂时,用传统的PIDAPIFA处理8确实可以得到去芳化产物,但收率很低。不幸的是,单晶分析表明该去芳化的产物是非对映异构体19,不是期望的21。此外,19在铁催化还原条件下很容易转化为8。最终,作者发展了一个从8转化为21的切实可行的解决方案。用新蒸的SO2Cl2对富电子的烯烃进行温和的烯丙基氯化,生成化合物20,为C10的非对映异构体混合物(d.r. = 11,不经纯化,用CsFNa2SO4100 oCDMF中处理该混合物,平稳地得到所需的21。与不希望的非对映异构体19的两步总收率超过62%(19/21 = 11)。不需要的非对映异构体19以高产率转化回8,从而实现了原料的重复利用,环化反应非常可靠,可半克规模制备21

成功获得四环中间体21之后,作者下一步试图实现区域选择性的1,4-还原以得到烯酮22。该转化相当具有挑战,因为二烯酮21很容易通过重新芳构化得到8。经过广泛的优化,作者很高兴地发现原位制备的大位阻NHC稳定的Cu-H复合物可以专一的65%的产率得到所需的1,4-还原产物。使用更富电子的硅烷作为氢源能80%的分离产率得到所需的22。应当指出,这种还原可以以半克规模进行,而不会降低效率。氧化态合适后,用NaSEtTMSI裂解甲醚,从而仅以8步就实现了ganocins BC的合成。

 

图4. 21的还原条件筛选(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

最后,作者将注意力转向最复杂的成员ganocin A1)(5),用MOMBr保护2得到化合物23,作者发现通过Mn(acac)3催化可以一锅法成功地将23转化为叔醇24,具有优异的区域选择性和良好的总收率。接下来,-78 oC下在Comins试剂存在下用LHMDS24进行去质子化,从而触发了所需的分子内oxa-Michael加成/OTf化串联反应,以60%的产率得到了五环化合物25。最后,钯催化甲酰化反应,然后脱除MOM保护基,首次成功地获得了ganocin A,总收率达56%。

5. Ganocin A的全合成(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

总结:陕西师范大学赵玉明课题组以仿生方式开发了多种灵芝混源萜类的合成策略,从而分别以1275首次完成了复杂天然产物ganocin A1),ganocochlearins C-D5-6)和cochlearol T9)的全合成,由市售5-甲氧基水杨醛和香叶基丙酮以8步化学合成ganocins B-C2-3)。关键步骤包括用于快速构建三环通用骨架的仿生分子内杂Diels-Alder反应分子内的oxa-Michael加成/OTf化串联反应以完成富有挑战性的氧桥联的ganocin AC1C11的完全取代的立体中心;以及一些化学、区域和非对映选择性氧化还原转化,可确保分子的正确氧化态。本文所述的合成策略还可用于合成其他相关化学结构的复杂多环天然产物。

撰稿人:诗路化语

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