不熬夜为什么这么重要？2017年诺贝尔生理或医学奖得主给出了答案

CMKT咨询圈 · 公众号 · · 2017-10-08 21:05

正文

探索的分水岭出现在1971年。 美国加州理工学院的本泽（Seymour Benzer）和他的学生科罗普卡（Ronald Konopka）以果蝇为模型，研究和寻找可以控制果蝇昼夜节律的基因。

他们发现，果蝇体内有一个基因产生不同突变后，会致使果蝇本来按部就班的生活规律变得混乱不堪，导致果蝇昼夜节律的周期要么变短要么变长，甚至让其昼夜节律完全消失，成为一个夜游神。

后来，这个基因被命名为周期（Period）基因，简称Per基因。

其他生物节律基因和作用机理的发现

发现Per基因只是人们认识生物内源性节律的一个良好开端，因为只靠这个基因还是无法解释为何生物具有24小时节律以及在白昼和黑夜有不同的行为的机理。

1984年，在美国波士顿的布兰戴斯大学工作的杰弗里·霍尔和迈克尔·罗斯巴什与在洛克菲洛大学工作的迈克尔·杨密切合作，从果蝇体内克隆（分离和提取）出了Per基因，并且把这个基因编码产生的蛋白称为Per蛋白。

他们发现，在夜晚Per蛋白会在果蝇体内积累，到了白天又会被分解。 由此，Per蛋白的浓度会在不同时段有不同的浓度，以24小时为周期进行，与昼夜节律惊人地一致。

为何Per蛋白会在24小时周期内呈现不同的浓度并循环往复呢？

霍尔和罗斯巴什提出了一个假说来解释。Per蛋白可以让Per基因失去活性，也即Per蛋白与Per基因形成了一个抑制反馈的环路，Per蛋白可以抑制基因合成自己，这就形成了一个连续而循环的节律（如下图）。

▲Per基因反馈条件示意图

这个图表示的是，Per基因经历了一个完整的24小时周期。当Per基因基因有活性的时候，可以合成Per信使RNA（per mRNA），后者进入细胞质后开始合成Per蛋白。随后，Per蛋白则进入细胞核，逐渐积累，抑制Per基因的活性，使其生产Per蛋白减少。

这样就产生了一个抑制性的反馈机制，形成了昼夜节律。

这个假说固然阐明了果蝇24小时周其产生的原因和机理，但还是有一些问题不能很好解答。例如，Per蛋白只有从细胞质进入细胞核，才能抑制Per基因。而霍尔和罗斯巴什的研究又表明，每当夜晚，Per蛋白就会在细胞核里积聚，那么，它们是如何进入细胞核的？

这个问题通过迈克尔·杨的研究获得了圆满解释。1994年，迈克尔·杨发现了第二个节律基因，称为Tim基因（timeless）。 Tim基因可以编码Tim蛋白，后者可以与Per基因产生的Per蛋白相互结合，共同起作用，形成生物节律。

迈克尔·杨在实验中发现，Tim蛋白会结合到Per蛋白上，然后两种蛋白可以一起进入细胞核，并且在那里抑制Per基因的活性（如下图）。

▲参与调节节律钟的分子的示意图

上述研究提示了细胞中Per蛋白水平周期性上升和下降的机理，但是还是没有解释清楚为何这种周期是24小时。

后来，迈克尔·杨的又一项研究揭开了其中的奥秘，他发现了又一个生物节律基因，称为DBT基因（doubletime），这个基因编码DBT蛋白。DBT蛋白又可延迟Per蛋白的积累，因此，让Per蛋白增加和减少的周期固定在24小时左右。