Nature Medicine | 颠覆性发现：TheraP试验揭秘，低ctDNA患者竟是LuPSM...

生物探索 · 公众号 · 生物 · 2025-06-01 15:30

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ctDNA——癌症的“秘密情报”与“基因身份证”

ctDNA，全称循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA），是近年来肿瘤研究领域最令人兴奋的发现之一。它被形象地比喻为癌细胞留下的“基因指纹”或“秘密情报”，在患者血液中默默地讲述着肿瘤的故事。与传统的组织活检不同，ctDNA分析是一种非侵入性的“液体活检”（liquid biopsy），只需抽取少量血液即可获取肿瘤的基因信息，这对于无法进行组织活检或肿瘤异质性较高的患者来说，无疑是一大福音。

ctDNA分数的奥秘

在这项研究中，ctDNA分数（ctDNA%）被用来评估肿瘤负荷和癌症的侵袭性。ctDNA%是通过全基因组非整倍性（aneuploidy）和体细胞突变（somatic mutation）结合的方法进行测量和验证的。研究人员根据ctDNA%将患者分为三个预后类别：低或未检测到（<2%）、中等（2%-30%）和高（>30%）。结果显示，基线ctDNA%在LuPSMA组和卡巴他赛组之间没有显著差异（P=0.95），这保证了两组的可比性。

高ctDNA%：预示着更严峻的挑战

与预期一致，高ctDNA%（中位28%）的患者群体通常预示着更差的预后。这项研究纳入的mCRPC患者群体之前普遍接受过多种治疗，因此ctDNA水平也相对较高，中位ctDNA%达到28%。这高于之前ARPI或紫杉醇（taxane）初治mCRPC试验中报告的中位ctDNA%（17%），但与临床高危疾病患者的中位ctDNA%（24%）相似。高ctDNA%与患者的血液学和生化预后标志物（如PSA水平、碱性磷酸酶、血红蛋白和乳酸脱氢酶）显著相关，表明它确实能够反映肿瘤的活跃程度和对身体的负荷。此外，高ctDNA%还与患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的缩短密切相关，这进一步印证了ctDNA%作为预后标志物的强大能力。

ctDNA与分子成像的“协同作战”

PSMA-PET和FDG-PET等分子成像参数也能对mCRPC患者进行风险分层，但ctDNA%与这些成像参数之间的关系尚不完全清楚。这项研究首次系统地比较了ctDNA%与PSMA-PET和FDG-PET成像参数的独立生物标志物潜力。

研究发现，ctDNA%与大部分影像学参数（如总肿瘤体积和摄取强度）存在显著相关性。例如，基线ctDNA%与全身PSMA总肿瘤体积（R=0.51，P=7.3 × 10⁻¹²）和FDG代谢肿瘤体积（R=0.57，P=1.6 × 10⁻¹⁵）呈中度正相关。这意味着ctDNA%越高，通常肿瘤负荷越大，代谢也越活跃。有趣的是，高ctDNA%（>30%）的患者PSMA中位SUVmean（8.0）明显低于低ctDNA%（<2%）患者的SUVmean（10.6）。而且，PSMA SUVmean≥10的患者比例在低ctDNA%组中高达61%，而在高ctDNA%组中仅为16%。这可能暗示着，高ctDNA%反映了肿瘤的高度异质性和侵袭性，导致整体PSMA表达相对较低。同时，高ctDNA%与FDG代谢肿瘤体积≥200ml的可能性显著相关，这进一步支持了ctDNA%作为肿瘤侵袭性标志物的价值。

这项研究首次全面展示了ctDNA%作为独立于分子成像参数的预测性生物标志物的潜力。它不仅仅是肿瘤负荷的简单反映，更像是打开了一扇窗，让我们得以窥见癌细胞内部的基因景观，为治疗方案的精准选择提供了至关重要的线索。ctDNA的出现，正在逐步改变我们对癌症的认知，并为未来的精准医疗铺平道路。

ctDNA的“水晶球”：预测治疗的“天选之子”

ctDNA分析的真正魔力，在于它能够像“水晶球”一样，在治疗开始前就预示出哪些患者可能成为某种疗法的“天选之子”。TheraP试验的ctDNA分析，首次在随机对照试验中验证了ctDNA%在预测LuPSMA与卡巴他赛疗效方面的差异化潜力。

低ctDNA%：LuPSMA的“超级响应者”

研究发现，基线ctDNA%较低（<2%）的患者，对LuPSMA的生化反应（PSA50）率显著优于卡巴他赛。具体来说，低ctDNA%组的LuPSMA患者中有100%（16名患者中的16名）达到了PSA50（即PSA水平降低≥50%），而卡巴他赛组则只有58%（12名患者中的7名）达到PSA50。这是一个惊人的差异，其优势比（OR）为无穷大，P=0.0067。这表明，对于低ctDNA%的患者，LuPSMA几乎可以确保生化反应，效果远超卡巴他赛。

随着ctDNA%的升高，LuPSMA的这种PSA50优势逐渐减弱。在中等ctDNA%（2%-30%）的患者中，LuPSMA的PSA50优势仍然存在，但不如低ctDNA%组那么显著（优势比为3.2，P=0.015）。而在高ctDNA%（>30%）的患者中，两组之间的PSA50反应率没有显著差异。这清晰地表明，ctDNA%能够作为衡量LuPSMA治疗“潜力”的重要指标。

无进展生存期的“命运逆转”

ctDNA%不仅能预测生化反应，还能显著影响患者的无进展生存期（PFS）。研究显示，低ctDNA%的患者在LuPSMA治疗中获得了不成比例的更大益处，中位PFS增加了8.7个月（LuPSMA组为14.7个月，而卡巴他赛组为6.0个月，P=2.5 × 10⁻⁴）。这意味着对于这类患者，LuPSMA能够显著延长疾病控制的时间，其治疗效果甚至超越了未经生物标志物筛选的整体人群（风险比为0.12，而整体人群为0.63，P=0.014）。

与低ctDNA%患者的优异表现形成对比的是，高ctDNA%患者的治疗结局无论使用LuPSMA还是卡巴他赛都相似（LuPSMA组中位PFS为3.0个月，卡巴他赛组为2.8个月，风险比为1.1，P=0.79）。这进一步强调了ctDNA%在区分不同治疗人群中的关键作用。

独立于影像学的预测价值

即使在多变量分析中，考虑了基线PSMA SUVmean（唯一已知的LuPSMA预测性生物标志物），低ctDNA%仍然独立预测了LuPSMA相对于卡巴他赛的优异PFS（多变量风险比为0.34，P=0.029）。这说明ctDNA%与PSMA-PET影像学参数各自提供了独立的预测信息，两者的结合能够进一步细化患者的预后分层。

然而，尽管低ctDNA%的患者在LuPSMA治疗中表现出优异的PSA反应率和更长的PFS，但这种优势并未延伸到总生存期（OS），在任何基线ctDNA%风险类别中，ctDNA%均未能预测OS的差异化结局（交互作用P=0.67）。这提示我们，PFS的延长可能需要更长时间才能转化为OS的显著改善，或者在mCRPC晚期患者中，影响OS的因素更为复杂，仅靠ctDNA%可能不足以完全捕捉。

总而言之，这些数据强有力地表明，ctDNA%是预测和预后LuPSMA与卡巴他赛治疗反应的潜在生物标志物，尤其对于经过分子成像筛选、多西他赛治疗后进展的mCRPC患者，低ctDNA%预示着LuPSMA的“天选之子”群体。这项发现为未来的治疗选择提供了宝贵的指导，也为ctDNA在精准肿瘤学中的应用增添了浓墨重彩的一笔。

解码癌症的“基因天书”：驱动基因与药物响应的“基因密码”

除了ctDNA%这个整体性的指标外，隐藏在ctDNA中的具体基因变异，更是癌细胞的“基因身份证”，揭示了其独特的生物学特征和潜在的治疗靶点。TheraP试验对基线ctDNA样本中基因驱动变异的详细分析，为我们解码癌症的“基因天书”提供了关键线索。

常见驱动基因的“全景图”

研究人员详细分析了mCRPC中常见的前列腺癌驱动基因变异频率。结果显示，在可评估的基线ctDNA样本中，最常发生变异的基因是雄激素受体（AR）基因（68%）、肿瘤抑制基因TP53（53%）和PTEN（35%）。这些基因变异的频率与之前未经选择的初治或二线mCRPC患者的ctDNA和转移组织研究结果基本一致。

特别值得关注的是，TP53、PTEN和BRCA2（乳腺癌易感基因2）基因的失活，很大程度上是由基因结构变异（structural variant）引起的。例如，TP53和PTEN基因的所有等位基因均被破坏（即“无效状态”）的情况，在ctDNA%≥2%的患者中分别观察到37%和23%。