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细胞千千万,怎样算一类?科学家们伤脑筋啊 | 《自然》长文

自然系列  · 公众号  · 科研  · 2025-05-23 12:40

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(GFAP) 的细胞,该细胞很容易通过抗体染色或用绿色荧光蛋白标记GFAP基因被可视化识别。


2009年,单细胞RNA测序技术首次发布 [3] 。如今,细胞绘图师可以通过其表达的大量RNA来定义星形胶质细胞——这一方法与利用比较基因组学来理解物种演化的方法相似。


但这些工具都不能很好地说明星形胶质细胞的功能,即支持神经元和突触。

小脑的浦肯野神经元(青绿色),小脑具备控制运动等功能。来源: Thomas Deerinck,NCMIR/Science Photo Library

将细胞按功能进行分组并不容易。 神经元便是其中的一个例子。杜克大学的神经生物学家Anne West说,神经元通常按其释放的化学物质 (如多巴胺或血清素) 进行分类,但许多神经元会产生相同的神经递质。例如在2000年代中期,科学家们就争论产生GABA神经递质的中间神经元有多少种类型,可能的答案从四种到一大堆。West期待有关单细胞和RNA表达的研究将帮助该领域在数字上找到共识。


尽管如此,哈佛大学的神经生物学家Joshua Sanes认为,“原则上”, 细胞功能可能是定义细胞类型的更佳方式 。而Treutlein 表示,细胞功能的一部分是其对环境的反应。在活组织中,细胞不断暴露于可能影响它们的信号,例如代谢物、激素或病原体。“你只有在了解细胞的反应后,才能真正知道它是什么类型。”Treutlein 说,“所有这些状态结合在一起将告诉你它是什么。”


她建议,未来的细胞图谱应纳入细胞对这种变化的反应——例如,细胞在药物治疗下可能如何改变其发育轨迹。


不幸的是,对于许多细胞类型, 细胞的反应和功能并不明显,有可能是瞬时特征。 搞清楚这些非常耗时,而且细胞从完整生物体转到实验室培养皿进行研究时,功能往往会发生变化。


这迫使研究人员采用更实用的细胞分类标准,也解释了标准化的分子方法为何能够占据主导地位。这些方法主要指单细胞RNA测序,也包括Buenrostro 等人研究的DNA包装技术 [4] 以及将这些分子标志和细胞在组织中的空间位置联系起来的方法。剑桥大学的基因组生物学家和生物物理学家、人类细胞图谱项目联合主席Sarah Teichmann说:“通过结合这些方法,我们重新定义了细胞类型。”

工欲善其事,必先利其器

这种新的分子方法获得了令人兴奋的结果,有望重塑细胞生物学家对身体的许多认知。实际上,尽管科学家们此前估计人体约有200种细胞类型,但去年,曾红葵和同事仅在小鼠大脑皮层中就识别出超过5000个基于RNA分类的细胞簇 [5] ,也就是潜在的细胞类型。


科学家们甚至在已经充分研究的组织中发现了新的细胞类型。例如,约十年前,Sanes和同事开始用单细胞RNA测序研究小鼠视网膜中的细胞类型。当时,科学家们估计约有65种类型;而新的分析则至少发现了130种 [6] 。Sanes表示,过去的研究可能错过了比较稀有或非常相似的类型,而分子方法能够区分它们。Sanes和合作者目前正在比较不同物种的视网膜图谱 [7]


细胞图谱对医学研究也有直接影响。 两个独立的研究团队发现了一种可能与囊性纤维化相关的新型罕见细胞类型 [8,9] ;另一个团队对心脏的起搏细胞进行了概述和绘制 [10]


生物计算和系统生物学家、基因泰克公司 (Genentech) 研究与早期开发部门负责人、人类细胞图谱项目联合主席Aviv Regev表示,在COVID-19疫情期间,许多细胞图谱研究人员开始研究SARS-CoV-2病毒。 研究确定了多种易受感染的细胞类型,并展示了它们的细胞反应与其他疾病中细胞反应的相似或不同 [11]


Regev表示,基因泰克已经在药物开发中利用了细胞图谱数据。例如,一个团队正在测试一种与肺部细胞受体结合的药物,通过查阅细胞图谱,研究者发现该受体还存在于与炎症性肠病相关的肠道细胞中。这促使他们对针对炎症性肠病也测试了该药物。如果没有这一资源,他们可能永远不会注意到这种相似性。

更深层的定义

除了治疗目的和期望对人体组织进行归类外,细胞类型问题还涉及一个更深刻的难题:







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