正文
RMC-6236特点在于“更广泛的抑制”，在临床前实验中显示出对多种RAS突变体（包括KRAS、HRAS和NRAS）的广谱抑制作用，但尚未有明确的临床数据表明其对KRAS突变外的其他突变肿瘤的疗效。
在RMC-6236未公布临床数据之前并不被看好，由于RMC-6236并对KARS、HRAS、NRAS不加选择性的通通抑制，有文章表明将3种RAS都抑制以后会产生更强的毒副作用。不过从RMC-6236公布的临床一期数据显示，接受治疗的患者≥3级的TRAEs发生率为22%，且没有患者因治疗相关不良事件而停止治疗。
小分子抑制剂的设计思路较为直接，通过提升对KARS突变体的选择性，使得分子不抑制HRAS、NRAS等其他变体来提升药物的安全性。
以辉瑞的PF-07934040为例，其设计思路与同类pan-Kras抑制剂有鲜明的的特征，主要在几个方面：
1）在机制上，PF-07934040能够结合两种状态，分别是OFF状态（GDP结合状态）、ON状态（GTP结合状态），前者是阻止其再次激活，后者则是阻断其与下游信号通路的相互作用；
2）PF-07934040对KRAS的选择性极高，其与KRAS的结合亲和力比HRAS和NRAS高出5000倍，极大降低了其抑制其他RAS家族成瘾带来的潜在安全性风险；
3）该药可抑制KRAS的野生型和多种主要突变亚型，包括常见的G12C、G12D、G12V等，拥有广谱治疗潜力；
目前，这条路径在研分子均未读出早期临床数据，后续临床数据值得期待。
全球在探索胰腺癌治疗潜力的组合治疗并不在少数，包括和黄医药的索凡替尼、正大天晴的安罗替尼等均通过联用PD-1及化疗在开展临床后期，这里旨在展示新型的治疗手段。
全球范围内，亦有Biotech通过间接抑制RAS基因来实现对胰腺癌治疗药物的开发。Immuneering Corp是一个典型的例子，其核心管线是IMM-1-104，这是一款高选择性双MEK抑制剂，其作用机制基于MAPK（有丝分裂原激活蛋白激酶）信号通路的抑制。
MEK是RAS通路的关键节点，RAS蛋白的激活会导致MEK-ERK通路的持续激活，促进细胞的异常增殖和存活，MEK抑制剂可通过抑制MEK的活性来阻断RAS通路的信号传导，从而抑制肿瘤生长。
从Immuneering公司2025年公布的二期IMM-1-104联合化疗一线治疗胰腺癌临床数据显示，在7名可评估的患者中总体ORR为43%，DCR为86%；在应答者中，1例患者完全缓解（CR），3例患者部分缓解（PR），3例病情稳定（SD）。另外，安全性方面联合治疗在化疗基础上几乎未增加额外毒性，这给该药物赋予了很大的市场潜力（未来可与KRAS药物竞争又或联用）。
在胰腺癌取得突破的还有Novocure/再鼎医药的电场疗法——TTFields，去年12月Novocure公布TTFields一线治疗胰腺腺癌的三期研究PANOVA-3取得阳性结果：TTFields疗法联合化疗的mOS为16.2个月，化疗组mOS为14.16个月（HR=0.819）；另外，生存率获益随着时间的推移而增加，12个月时OS率提高了13%，24个月OS率提高了33%。尽管电场疗法价格昂贵（2.1万美金/月），但其做出了胰腺癌领域罕见的OS获益三期，取得的突破提振了研发界信心。
