Cell Stem Cell丨破解IDH突变AML的致命弱点

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细胞异质性 方面， 研究发现IDH突变AML表现出显著的干细胞样特性，其造血干细胞/多能祖细胞 （HSC/MPP-like） 群体明显扩增，这些细胞高表达CD34、CD99等干细胞标志物，同时表现出独特的代谢重编程特征，包括糖酵解通路增强和氧化磷酸化抑制。值得注意的是，这些干细胞样群体表现出强烈的炎症反应特征，特别是TNF-α/NF-κB信号通路和IL-6/JAK/STAT3通路的持续激活，这可能是维持白血病干细胞自我更新能力的重要机制。

在克隆演化方面，研究揭示了IDH突变AML中不同共突变基因的协同作用模式。NPM1共突变倾向于驱动粒-单核系分化程序，表现为HOXA/B基因簇和MEIS1的显著上调，同时伴有粒细胞标志物 （MPO、ELANE） 的高表达。相比之下，SRSF2共突变则促进红系/巨核系分化，伴随GATA2、NFE2等转录因子的激活。这种谱系特异性分化偏倚与临床预后密切相关，例如SRSF2共突变患者表现出更强的治疗抵抗性。研究还发现NRAS突变亚克隆具有独特的增殖优势，这些细胞高表达MYC和E2F靶基因，可能是导致疾病快速进展的重要原因。

在治疗响应方面，研究揭示 不同克隆对IDH抑制剂的敏感性存在显著差异。虽然IDHi联合化疗可以有效清除NRAS或SRSF2突变亚克隆，但IDH + DNMT3A突变的祖先克隆表现出更强的治疗抵抗性。这些抵抗性克隆通过维持干细胞样状态和激活抗凋亡通路 （如BCL-2家族） 来逃避治疗压力。在分子水平上，抵抗性克隆表现出独特的表观遗传重塑特征，包括DNA甲基化模式的改变和组蛋白修饰的重编程。

最后在 复发机制 方面 。研究证实复发主要源于治疗前即存在的微小亚克隆的选择性扩增，这些亚克隆通常携带FLT3-ITD、KRAS或染色体异常。单细胞转录组分析显示复发克隆表现出显著的代谢适应性改变，包括脂肪酸氧化增强和线粒体呼吸链复合物 （特别是复合物I和IV） 的过度活化。更重要的是，复发克隆表现出免疫逃逸特征，如MHC II类分子 （HLA-DR、HLA-DP等） 的下调和免疫检查点分子 （如PD-L1） 的上调，这可能是导致免疫治疗失败的关键因素。

总而言之， 本研究通过 整合单细胞基因分型和转录组学分析，揭示了IDH突变型AML具有干细胞样和炎症表型特征，并鉴定出与NPM1、NRAS及SRSF2共突变相关的克隆特异性程序。 这些克隆对IDH抑制剂联合化疗的治疗反应存在显著差异，包括完全清除、髓系分化重建或祖细胞群残留等不同模式。在IDH抑制剂单药治疗后复发的病例中， 研究 观察到干细胞特性、炎症反应、线粒体代谢和抗凋亡因子上调，同时主要组织相容性复合体 （MHC） II类抗原呈递功能下调。在白血病前期阶段，IDH2相关通路 （包括炎症通路） 呈现激活状态。 本研究系统描绘了IDH突变型AML的分子表型特征，并建立了诊断时及治疗后解析AML常见突变基因贡献度的研究框架，对精准医学实践具有重要指导意义。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.04.012

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