正文
3-2 疾病机制的探索
与传统动物模型相比，嵌合脑模型不仅可以揭示人类神经发育性疾病的基本机制，还可以揭示细胞自主
（cell-autonomous）
与非自主
（non-autonomous）
机制如何在神经发育过程中发挥作用。例如，在研究神经发育性疾病如Timothy综合症时，嵌合脑模型能够帮助科学家分析携带突变基因的神经细胞在神经网络中的作用，以及这些突变如何影响周围的正常神经元。因此，嵌合脑为神经发育性疾病的机制研究提供了更加真实和细致的实验平台，为药物筛选、基因疗法等治疗策略的开发奠定了基础。
图3. 人性化胶质模型在胶质和中枢神经系统免疫研究中的潜在发展与应用
4-1 神经退行性疾病模型
神经退行性疾病，如阿尔茨海默病
（AD）
、帕金森病
（PD）
等，通常伴随着神经细胞的死亡和神经功能的逐渐丧失。尽管传统的动物模型能够模拟一些退行性变化，但要精确地再现人类特有的病理特征仍然存在很大挑战。
嵌合脑模型的出现为这些疾病的研究提供了新的途径。以阿尔茨海默病为例，科学家们将携带突变的类器官植入小鼠脑中，发现这些类器官能够在宿主脑中形成淀粉样斑块，并且引发星形胶质细胞的激活。
这一现象在传统小鼠模型中难以完全再现，表明嵌合脑模型能够更好地模拟人类AD的病理特征。
4-2 细胞替代疗法与干细胞应用
在神经退行性疾病的治疗中，细胞替代疗法成为一种潜在的治疗方式。通过将健康的干细胞移植到受损的脑区，恢复丧失的神经功能。然而，传统的动物模型通常缺乏足够的神经功能恢复表现，限制了其临床应用的潜力。
嵌合脑模型能够帮助评估细胞替代疗法的效果。例如，在帕金森病研究中，研究者通过将多巴胺
（DA）
神经元原肠胚样体植入PD小鼠脑中，成功地观察到这些移植细胞的长期存活、轴突投射及对运动功能的改善。这为干细胞治疗神经退行性疾病提供了新的验证平台。
图4. 嵌合脑模型在细胞替代疗法策略和人类细胞谱系分析中的潜在应用
随着单细胞转录组学
（scRNA-seq）
、空间转录组学和蛋白组学技术的发展，研究者能够更加精准地分析嵌合脑中人类细胞与宿主细胞的相互作用。例如，研究人员可以利用单细胞转录组学技术，分析嵌合脑中人类神经元与宿主脑区的基因表达差异，从而揭示两者之间的发育路径与功能连接。
这些技术的结合使得我们能够深入理解人类神经细胞在复杂体内环境中的行为、发育轨迹与疾病演化过程，进一步推动精密治疗的发展。
例如，通过精确追踪突变细胞的分化路径，研究者能够为针对特定疾病的药物筛选提供更加精细的靶点数据。
6-1 伦理考量
随着人类-啮齿动物嵌合脑模型的发展，相关的伦理问题逐渐引起关注。尤其是当嵌合脑模型涉及到人类神经元的植入时，科学家们需要考虑这些细胞是否会在宿主大脑中形成意识、自主行为或具备某种“人类特征”。这些问题可能会对动物福利和人类伦理造成挑战。
因此，科学界迫切需要建立一套规范的伦理框架和监管体系，确保嵌合脑模型的应用符合伦理原则，并且在研究中保护动物和人类的基本权益。
6-2 安全性与技术挑战
尽管嵌合脑模型为神经科学研究提供了新的契机，但技术挑战依然存在。人类神经元在
啮齿动物大脑中的整合效率较低，且其长期发育过程中可能会出现突触功能和网络整合的差异。此外，如何确保嵌合脑
中人类细胞的安全性，避免癌变或其他异常发展，也是当前的研究难题。
总的来说，
人类-啮齿动物嵌合脑模型的出现为神经科学研究提供了强大的实验平台。它不仅填补了体外类器官与人类神经发育之间的空白，还为神经发育性疾病、神经退行性疾病以及细胞替代疗法的研究带来了新的机遇。
随着技术的不断进步和伦理规范的完善，嵌合脑模型将成为我们更好理解人类大脑、开发治疗方案以及推进个性化医疗的重要工具。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.03.036
Papetti AV, Jin M, Ma Z, Stillitano AC, Jiang P. Chimeric brain models: Unlocking insights into human neural development, aging, diseases, and cell therapies. Neuron. 2025 Apr 22:S0896-6273(25)00256-9. doi: 10.1016/j.neuron.2025.03.036. Epub ahead of print. PMID: 40300597.
