医药周报：信达生物 DLL-3 ADC 全球权益授权罗氏，提升该靶点热度【东吴医药朱国广团队】

2. DLL3靶点热度重燃，国产新药重磅交易可期

DLL3靶点关注度高，多个产品有海外授权预期。 DLL3在小细胞肺癌和其他神经内分泌肿瘤中高表达，而在正常组织中低表达，为精准靶向治疗提供了实现的可能。2016 年艾伯维以58亿美元收购Stemcentrx，获得处于II期临床的DLL3 ADC产品Rova-T，但由于临床方案设计、ADC linker-drug设计等多因素导致1L、2L+治疗SCLC连续失败，一度将公众对于DLL3靶点的期待降到冰点。但随着2024年5月，安进的全球首款DLL3/CD3双抗塔拉妥单抗率先获得FDA批准上市，为存在巨大空白的SCLC市场带来了希望，也迅速让市场重拾了对DLL3靶点的信心，近期多笔重磅BD交易更是完全点燃了DLL3靶点的热度。

国内多家上市企业围绕DLL3靶点进行了布局。百济/安进的塔拉妥单抗，目前国内已进入III期临床；BI/中国生物制药的DLL3双抗TCE、泽璟制药的DLL3三抗TCE均已进入II期临床。信达生物围绕该靶点重点布局了3款产品（1款ADC与2款双抗TCE）。除此之外，百利天恒、再鼎医药、齐鲁制药等多家企业 DLL3 管线均进入临床阶段。建议关注信达生物、泽璟制药-U、再鼎医药等。

2.1.   DLL3作用机制独特，BD交易频出提高靶点景气度

DLL3在小细胞肺癌和其他神经内分泌肿瘤中高表达，而在正常组织中低表达，为精准靶向治疗提供了实现的可能 。 Delta样配体3（Delta-Like Ligand 3, DLL3）是Delta样配体家族成员之一，同时也是Notch配体的一员，在胚胎发育、神经系统发育以及细胞分化等过程中发挥着重要的调控作用。在正常组织中，DLL3通常表达量低且多局限于细胞质；而在80%的小细胞肺癌、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、小细胞膀胱癌表面会见DLL3高度表达，这使得该靶点成为一个理想的肿瘤治疗靶点。

近期DLL3领域重磅BD交易频出，推进靶点景气度持续提升。 24年12月，恒瑞医药的DLL3 ADC创新药SHR-4849在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利许可给美国IDEAYA Biosciences公司，并获得7500万美元的首付款，总额可达10.45亿美元；25年1月，信达生物DLL-3 ADC新药IBI3009全球权益授权给罗氏，后者支付8000万美元预付款，以及最高达10亿美元的潜在里程碑金额和最高达中双位数比例的销售分成。

2.2.   DLL3竞争格局好，后续产品安全性有望优于塔拉妥单抗

针对DLL3靶点，目前仅安进制药的CD3/DLL3双抗塔拉妥单抗获批上市，其余管线均在II期临床及之前，靶点竞争格局较好。 除塔拉妥单抗外，DLL3的双抗/多抗产品进度较快的有BI的CD3/DLL3双抗、默沙东的CD3/DLL3/Albumin三抗、泽璟制药的CD3/DLL3/DLL3三抗、Phanes Therap.的DLL3/CD47双抗均已进入II期临床；DLL3 ADC进入临床阶段的企业有再鼎/宜联、复旦张江、恒瑞以及信达；DLL3 CAR-T/NK进入临床阶段的企业有安进、传奇/诺华、倍特；DLL3核药进入临床阶段的企业有BI和Abdera Therap。

安进的塔拉妥单抗（Tarlatamab）是一款靶向DLL3和CD3的FIC双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE）， 于2024年5月获FDA加速批准，用于治疗在铂类化疗期间或之后病情进展的广泛期SCLC，这也是目前首个获批用于治疗SCLC的DLL3靶向TCE双抗。支持Tarlatamab获批的关键性临床二期DeLLphi-301研究数据显示，Tarlatamab展现了卓越的治疗成效：近40%的试验参与者肿瘤显著缩小乃至完全消失即40%的客观缓解率（ORR），且平均缓解维持时间长达9.7个月。常见不良反应为细胞因子释放综合征（CRS），10mg组和100mg组的发生率分别为51%和61%；10mg组和100mg组发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和相关神经系统事件的患者分别有8%和28%，两组≥3级ICANS分别为0和5%，也因此Tarlatamab上市说明书被 FDA 贴上黑框警告的标签，即细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，将来很可能是影响患者选择的重要因素。

2.3.   DLL3国产新药临床数据分析

ZG006是泽璟制药自主设计的TCE药物，靶向CD3和DLL3两个不同表位，对DLL3靶点具有更强的结合亲和力。 根据 ESMO 2024数据，24例入组SCLC患者中，50%经历过二线治疗，54%既往接受过免疫检查点抑制剂治疗，75%患者为DLL3中低表达甚至不表达。ZG006 10 mg及更高剂量的9例SCLC受试者中（7例为DLL3中低表达患者），ORR约66.7%，DCR约88.9%；安全性整体优异，24例受试者中绝大多数TRAEs的严重程度为1/2级。最常见的TRAEs为发热、贫血和CRS，其中三级CRS仅1例。

ZL-1310是宜联生物研发的靶向DLL3的ADC分子，2023年4月再鼎医药与其达成战略合作，将负责该ADC后续全球所有的临床开发与商业化。 ZL-1310采用拓扑异构酶 I 抑制剂喜树碱衍生物作为毒素，并选择蛋白酶可裂解三肽作为Linker，DAR值为8,目前已推进至I期临床。ENA2024大会上，ZL-1310早研数据读出，25例复发难治 SCLC患者中，100%含铂经治，92%既往接受过免疫检查点抑制剂治疗，56%二线及以上经治。19例可评估患者中，ORR约为74%；安全性较好，3级及以上TRAE约20%，药物相关中断治疗约8%，2.4mg/kg出现DLT。

SHR-4849是恒瑞医药ADC平台的新一代靶向DLL3的ADC。 截至2024年12月10日，I期临床中有效剂量下可疗效评估的小细胞肺癌患者共11位，其中8位患者PR，ORR约73%；暂无任何药物导致的终止用药不良事件发生，安全性可控。