CAR-T研发历史——如何由设想变为现实

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涡轮增压版T细胞

最初的设想其实很简单，就是如何增强T细胞的杀伤能力。通常，T细胞需要接收到树突状细胞给予的信号才能激发自身的杀伤能力，包括分化，产生大量针对同一靶点的相同个体，以及释放一种叫做细胞因子的化学物质，这种化学物质可以刺激机体产生更强烈的免疫反应，但是几天之后，T细胞就失去活性，身体就恢复到正常状态。

June和Levine在90年代中期试图通过体外培养T细胞的方法治疗HIV。当时面临的第一个挑战就是如何激活T细胞，理论上讲，将T细胞暴露在同样从患者体内取出的树突状细胞就可以实现激活。但是，树突状细胞的数量和质量在癌症或HIV患者体内差异很大，几乎无可操作性。最终，他们使用涂抹两种蛋白的微小磁粒来模拟并改善了这种刺激作用，这一方法目前成为被广泛应用于体外培养T细胞的技术。

重塑T细胞

机体在增强自身免疫能力对抗恶性细胞时需要面对两个挑战：第一，恶性细胞可能来源于自身细胞的畸变，而我们的免疫系统一般情况下不会对自身细胞进行攻击，这就使得大部分来源于自身的恶性细胞得以逃逸。第二，恶性细胞会使用各种手段躲避免疫系统的击杀，或者干扰免疫系统正常运行。

为了避免自身健康细胞受T细胞攻击，T细胞需要同时识别目标细胞表面上两个关键的分子才能进攻。第一个是一种蛋白复合物，MHC分子，由树突状细胞呈递给T细胞的抗原。第二个是共同刺激性配体，提供T细胞进攻指令。若想T细胞进攻，二者缺一不可。因此，恶性细胞有两种逃逸T细胞追杀的方法，阻止MHC产生，或呈递使T细胞“关”的共同刺激性配体。

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