正文
卡巴拉汀(rivastigmine，1)，化学名为(S)-N-甲基-N-乙基-3-[(1-二甲胺基)乙基]氨基甲酸苯酯，是诺华公司研发的一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，临床用于治疗老年痴呆症，1998年经EMA批准上市。目前已有多篇文献报道了1的合成路线，这些方法大多先合成外消旋体，再经手性拆分得1。陈卫民等以间甲氧基苯甲醛与(R)-叔丁基亚磺酰胺缩合生成亚胺2，然后与甲基碘化镁加成得化
合物3，再依次经脱保护、Eschweiler-Clark甲基化及酚羟基脱保护得关键中间体4，最后与甲乙胺基甲酰氯酯化得1(图3)。该法合成手性胺产率高，ee值大于98％。2010年，该课题组还采用上述方法合成了1的12个类似物。
2011年，Arava等以间羟基苯乙酮与甲乙胺基甲酰氯酯化，再与(S)-叔丁基亚磺酰胺缩合、还原、水解，得到关键手性胺5，最后再甲基化即得1(图4)。该法总收率达76％，且ee值100％。
2、硼替佐米的合成
硼替佐米(bortezomib，6)，是美国Millennium公司研发的蛋白酶体抑制剂，于2003年获美国FDA批准上市，临床用于治疗多发性骨髓瘤和复发性难治性套细胞淋巴瘤。其合成难点在于α-氨基硼酸酯中间体的合成。目前专利路线以2-甲基丙烷硼酸为原料，以(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷二醇为手性配体缩合成硼酸酯，再在无水氯化锌催化下插入氯亚甲基，接着进行胺的亲核取代、脱三甲基硅基和氨基酸偶联，最后和哌嗪酸偶联得6。该法原料(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷二醇价昂，且氯甲基化操作条件苛刻，收率较低，不易工业化生产。2008年，Ellman课题组报道了一条新路线(图5)，从(R)-叔丁基亚磺酰胺出发，通过双联频哪醇酯(B2Pin2)的不对称加成得关键中间体7，大于98∶2。该路线成本低廉、便于生产。2012年，中国人福医药申请了类似方法的专利。
3、盐酸西那卡塞的合成
盐酸西那卡塞(cinacalcet，8)，化学名为N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙胺盐酸盐，2004年经美国FDA批准上市，临床用于进行透析的慢性肾病患者的继发性甲状旁腺功能亢进症及甲状旁腺癌患者的高钙血症治疗。其一般制备方法为(R)-1-萘乙胺与3-(3-三氟甲基苯基)丙醛还原氨化，有专利用萘乙酮与(R) -叔丁基亚磺酰胺缩合、还原，再与3-卤丙炔反应得化合物9，再与间卤三氟甲苯偶联得化合物10，再经还原、成盐即得8(图6)。
2012年，Arava等同样以萘乙酮为起始原料，与(R)-叔丁基亚磺酰胺缩合、还原，再与1-(3-卤素丙基)间三氟甲基苯亲核取代得化合物11，最后水解、成盐即得8(图7)。
4、琥珀酸索利那新的合成
