正文
接受靶向治疗的患者的肿瘤含有更少的ecDNA
，这或许是因为靶向治疗能够精准地“瞄准”并“打击”ecDNA上携带的致癌基因，从而有效降低了ecDNA的负荷。那么，不同类型的化疗药物对于ecDNA数量的影响又是如何呢？将化疗药物分为三种抗代谢物、DNA损伤剂和微管蛋白抑制剂。进一步的研究发现，
使用微管蛋白抑制剂的患者，其体内ecDNA的数量显著增多。
这可能暗示着，这种化疗药物在一定程度上加剧了基因组的不稳定性，从而促使更多的扩增子“涌现”出来。
更神奇的是，ecDNA在肿瘤进展过程中似乎更容易被保留下来，而且不同时间点的ecDNA还存在共享现象。
晚期癌症中的ecDNA更易发生局部高突变事件
，这些高度突变的ecDNA往往定位于变异等位基因比例相对较高的区域。
第二篇文章是
2024年10月
发表在
《Nature》（IF:50.5）
名为：“
突变和ecDNA的相互作用塑造了尿路上皮癌的进化，The interplay of mutagenesis and ecDNA shapes urothelial cancer evolution
”的研究文章。
这项研究整合了尿路上皮癌患者连续肿瘤样本的突变特征和系统发育分析，以明确这些演变过程的动态特征。深入探讨了尿路上皮癌（UC）的进化过程中，
基因突变和外源性突变因素之间的相互作用
，以及这些过程与复杂结构变异（SV），特别是染色体外DNA（ecDNA）的关系。有望为未来的研究和拦截尿路上皮发生和治疗耐药性的创新治疗策略的开发带来了希望。
研究表明，APOBEC3诱导的突变主要呈克隆性和早期性，
而化疗则会导致晚期亚克隆突变的显著爆发
。借助先进的基因组图计算工具，发现形成染色体外DNA（ecDNA）的SV通常具有高频的高拷贝数环状扩增子特征。进一步地，我们分析了ecDNA形成SV中APOBEC3诱导和化疗诱导突变的不同时间模式，从而对这些诱变过程与ecDNA生物发生的时间关系有了更深入的理解。
图
3
ecDNA驱动的尿路上皮癌（UC）癌基因扩增
作者使用FishHook工具来搜索具有反复结构变异的区域。FishHook确定了31个位点，其中17个（55%）位于与
癌症相关基因
（如CCND1、AXIN2、CHEK2、ERBB2、FHIT、KRAS、MDM2或NUMA1）500kb的范围内。值得注意的是，包含CCND1的11q13.3位点参与了大多数SVs（13个样本），其中92%为形成ecDNA的SVs。
CCND1 ecDNA形成结构变异（SVs）在治疗下的动态变化
尿路上皮癌（UC）患者在接受系统治疗后，CCND1外染色体DNA（ecDNA）形成结构变异（SVs）的复杂性和数量显著增加的现象。具体而言，治疗后的肿瘤样本中，CCND1 ecDNA扩增事件变得更加复杂多样，这些事件整合了额外的DNA片段，并且拷贝数也有所增加。这一现象表明，在治疗选择压力的作用下，
ecDNA形成SVs成为了驱动适应性肿瘤细胞进化的重要因素
。这些研究结果
强调了CCND1 ecDNA在化疗抗性形成中的关键作用
，而且为开发针对CCND1 ecDNA的潜在治疗策略提供了新的思路。
