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针对隐藏在大脑中的 “定时炸弹”,创新蛋白降解分子有望填补致命肿瘤的治疗空白!

学术经纬  · 公众号  · 医学  · 2025-05-19 10:06

主要观点总结

本文报道了一种针对胶质母细胞瘤(GBM)的新型蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)分子的优化策略。研究团队成功开发出具有高选择性和强效降解能力的候选化合物分子NU227326,其在动物模型中展现出良好的脑部渗透性和针对靶标的高度选择性。文章还详细描述了PROTAC的工作原理,以及如何通过系统优化策略改进先导化合物,并探讨了该研究成果在GBM治疗中的潜力。

关键观点总结

关键观点1: 新型PROTAC分子NU227326的成功开发

通过分子结构优化,研究团队成功开发出针对IDO1的新型PROTAC分子NU227326,该分子具有强效降解能力和良好的脑部渗透性。

关键观点2: PROTAC的工作原理

PROTAC是一种创新的小分子药物形式,能够通过选择性地降解致病蛋白质来治疗疾病。其机制涉及将目标蛋白质招募到E3泛素连接酶上进行泛素化修饰,然后将其通过细胞的蛋白酶体途径降解。

关键观点3: 系统优化策略的应用

研究团队采用系统优化策略对先导化合物进行改进,重点提升其降解效率、改善血脑屏障穿透能力和整体药代动力学特征。

关键观点4: NU227326在GBM治疗中的潜力

研究团队将进一步评估NU227326在免疫活性GBM动物模型中的治疗潜力,并系统考察该化合物在整个疾病进展过程中对肿瘤微环境及免疫调控网络的动态影响。


正文

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GBM作为中枢神经系统最具侵袭性的恶性肿瘤类型之一,其临床治疗面临严峻挑战:患者确诊后的中位总生存期(mOS)仅12~15个月,五年生存率不足5%,这一生存数据在过去数十年间几乎未见显著改善。尽管近年来癌症研究领域的技术革新为GBM的分子机制解析带来了突破性进展,但如何将这些基础研究成果转化为切实的临床获益,仍是神经肿瘤学领域亟待解决的关键问题。


在GBM的免疫逃逸机制中, 吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1) 发挥着双重调控作用:


一方面, 作为色氨酸代谢过程中的关键酶,IDO1可将色氨酸代谢为下游的犬尿氨酸。 体外研究结果表明,低水平的色氨酸或高水平的犬尿氨酸会抑制T细胞的功能,甚至诱导T细胞死亡。


但另一方面,越来越多的证据表明, IDO1还可能通过非酶效应介导免疫抑制。 值得注意的是,IDO1在在多种恶性肿瘤(包括GBM)中普遍过表达,且与患者的不良预后显著相关。


然而,过去十余年间以IDO1为靶点的小分子抑制剂临床试验未能给患者带来显著的生存获益。研究人员推测:传统酶活性抑制策略可能仅能部分阻断IDO1的免疫抑制功能,但它的非酶依赖机制仍可持续发挥作用。因此, 若要彻底解除IDO1介导的免疫抑制,必须同步靶向其酶活性和非酶功能。


在此背景下,靶向蛋白降解(TPD)技术展现出独特优势: 通过直接清除IDO1蛋白,可同时阻断其双重作用机制,从而为GBM的治疗提供全新解决方案。


PTOTAC让“老”靶点焕发新生



PROTAC是一种创新的小分子药物形式,能够通过特殊的机制来选择性地降解致病蛋白质。这种机制涉及将目标蛋白质招募到E3泛素连接酶上进行泛素化修饰,进而使其通过细胞的蛋白酶体途径被降解。PROTAC由两个配体组成,它们通过一个连接子相连:一个配体专门与目标蛋白结合,而另一个配体则负责与E3连接酶结合。当目标蛋白和E3连接酶被招募到足够近的距离时,后者将催化目标蛋白的泛素化过程,进而导致其被蛋白酶体降解。



相较于传统的小分子药物,PROTAC药物发现策略具有几项显著优势,包括更高的选择性和对先前被认为“不可成药”的蛋白质靶点的攻击能力。经过数十年的技术演进,PROTAC已从实验室概念发展为具有明确临床价值的治疗策略,目前多个进入临床研究的PROTAC分子充分验证了这一技术的转化潜力。此外,PROTAC还可以作为一种有效的研究手段,通过精确清除特定蛋白,深入解析目标蛋白的生物学功能及其非经典作用机制。


这种双重价值在IDO1靶向治疗中表现得尤为突出: 设计靶向IDO1的PROTAC既能全面阻断其酶催化活性和非酶依赖性免疫抑制功能,又可为阐明IDO1在肿瘤微环境中的复杂调控网络提供有力工具。


新型IDO1靶向PROTAC的诞生







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