ADC药物火爆背后的CDMO需求

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国内ADC项目注册申报情况

随着更多新靶点ADC药物获批上市，ADC赛道的开发竞争已经开启新篇章。尤其是随着越来越多的同类靶点ADC进入临床或者向临床后期推进，差异化的适应症开发策略和临床设计决定了ADC项目的开发成败，大规模商业化生产也成为企业需要提前考虑和布局的问题。

鉴于ADC药物的特殊性，无论是自建还是外包，形成完备的商业化生产能力并非一朝一夕，也不是一点一面。为了有效合理推进产品开发和上市计划，商业化生产能力必须尽早布局，而选择CDMO合作伙伴也是当前市场环境下的重要策略。但，要想找到一家与自身项目匹配的CDMO伙伴并非易事。

ADC药物的商业化生产难点

1. 多场地管理

ADC是一种三元复合物形成的单一分子，涉及抗体、连接子和毒素三部分。其中抗体通常采用CHO细胞发酵所得，连接子是化学合成，而毒素有些是直接化学合成，有些是天然来源经提取后得到起始物料再经化学合成得到。这就涉及到三种不同生产车间，所需技术能力也各不相同，因此通常是在多个场地分别生产，这在法规上也是允许的。在某种程度上来说，生产一个ADC药物相当于生产三个药物的工作量。

其实，不仅仅是工作量，更大的挑战是多场地带来的生产过程的合规性和供应链管理。ADC药物的每个部分，包括抗体、连接子和毒素，以及连接子毒素和生物偶联的生产过程都必须严格按照GMP规范执行。每个部分在不同场地之间的转移，包括出厂、运输过程和进厂，则要求企业建立完善的供应链体系，同时还需要做好在转运过程中的质量监控。

2. 生物偶联技术

生产ADC药物的核心工作就的将三者偶联到一起形成单一分子。如果说将连接子和毒素相接属于合成反应，相对容易些，而连接子与抗体进行偶联反应是将化学小分子和生物大分子相接，这项工作就有挑战了。

ADC生产流程（来源：荣昌生物招股书）

抗体上所连接的毒素数量（DAR）决定了药品的均一性。在传统ADC药物的设计中，连接位点常选择赖氨酸或半胱氨酸。但由于每个抗体上均拥有数个至数十个氨基酸位点，如抗体上80个赖氨酸中有大约30个可以供连接，导致在传统方法下，毒素药物的连接难以准确控制，产出的ADC药物均一性较差，包含除了目标ADC之外，还有裸抗、连接子毒素、DAR过高和过低的ADC的混合物，影响全身毒性暴露，存在安全性风险。

全球第一个批准上市的ADC药物Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）约50%抗体载有4~6个毒素分子，剩余约50%抗体不载有毒素。由于当时偶联技术无法做到每个单抗上面连接恒定数量的毒素分子，使得给患者带来的疗效和安全性不可控，出于临床使用上风险获益的考虑，辉瑞在2010年主动撤市。

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