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中国首款 AAV 基因疗法获批上市，从质粒到转染如何破局 AAV 规模化瓶颈？

医麦客 · 公众号 · · 2025-04-17 12:14

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同月，特宝生物通过收购九天生物部分资产，将多个 AAV 基因治疗研发管线纳入旗下，交易总价最高可达 5800 万美元，这一举措助力特宝生物迅速切入 AAV 基因治疗领域，加速创新基因治疗产品的开发与应用，也进一步彰显了国内 AAV 基因治疗产业的广阔前景。

然而近日，一名接受 Sarepta 杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法 Elevidys 的青少年男孩因肝功能衰竭死亡。在接受 Elevidys 临床试验和商业治疗的 800 多名患者中，这是第一例患者死亡病例。该事件在行业内引发轩然大波，引发各界对 AAV 基因疗法安全性的深刻思考，也进一步凸显出 AAV 生产环节严格把控的重要性。

事实上，AAV 病毒载体生产工艺开发面临诸多挑战。生产环节复杂，病毒载体生产与纯化过程中存在工艺放大难、纯化难度大、稳定性欠佳等问题，大规模生产仍是该领域亟待攻克的关键挑战。

质量源于设计（QbD）理念强调了前置药物的质量控制，这也意味着企业从原材料的选择上就要严格把关以符合监管要求，规避后续可能存在的风险。现从 AAV 病毒生产上游工艺中质粒、产毒株细胞和质粒转染三个方面剖析影响 AAV 生产规模化的影响因素。

质粒

质粒是生产 AAV 的起始原料，通常在重组大肠杆菌发酵过程中获取。质粒生产流程涵盖发酵、菌体收集、菌体裂解、固液分离、澄清、层析以及浓缩等多个环节。在质粒大规模发酵过程中，多个因素协同影响质粒产率。