强强联合，激战BTK抑制剂国内市场

BTK抑制剂的成果

BTK是B细胞受体（BCR）信号通路中的重要组成部分，而BCR信号通路在B细胞的增殖、分化、发育和存活中起着关键作用。BTK的异常活化会导致BCR信号通路过度活跃，这与B细胞恶性肿瘤的发生、发展密切相关。因此，BTK成为B细胞肿瘤治疗的重要靶点。BTK抑制剂通过抑制BTK的自我磷酸化抑制其活性，从而阻断B细胞受体下游信号通路，诱导恶性B细胞凋亡。

最近十年来，BTK抑制剂一路高歌猛进，几乎称霸血液瘤领域，市场规模也已超百亿美元。越来越多的玩家参与进来，提供新的治疗选择，优化治疗策略。与此同时，市场竞争也变得越来越激烈。第一代不可逆抑制剂有伊布替尼，第二代不可逆抑制剂有泽布替尼、阿可替尼、奥布替尼、替拉鲁替尼，第三代可逆抑制剂 匹妥布替尼 。

由艾伯维与强生开发的首款BTK抑制剂伊布替尼2013年在美国获批上市，此后持续放量。其2021年全球销售额逼近百亿美元，之后有所下滑，2023年仍有超60亿美元（约合人民币436.76亿元）的销售收入。

二代BTK抑制剂也在近年来持续放量。2024年上半年，百济神州的泽布替尼销售额达到11.26亿美元，诺诚建华的奥布替尼2024年上半年销售额为4.2亿元，同比增长30%。根据弗若斯特沙利文数据，全球BTK抑制剂市场规模预计2025年达219亿美元，2030年达251亿美元。

此外，正在研究中的小野制药的Tirabrutinib是第二代高选择性共价BTK抑制剂，已在日本获批用于复发性和难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤治疗，并正在中国等地进行更多适应症的研发。宜诺凯的奥布替尼于2021年6月被美国FDA指定为复发性和难治性MCL的突破性疗法，目前正在更多的适应症中进行研发。

Telios Pharma的TL-895（以前称为M7583）是另一款高效、高选择性的第二代BTK抑制剂，临床试验显示其在多种B细胞恶性肿瘤中疗效显著。浙江海正药业的DTRMWXHS-12则是另一款选择性共价BTK抑制剂，正在与mTOR抑制剂及免疫调节剂联用进行临床试验。

从作用机制看，趋势是从不可逆共价升级到可逆非共价。不可逆抑制剂的治疗作用较强，可提高药物利用效率，但在高浓度下存在一定的脱靶毒性，如果患者产生BTK耐药突变，疗效将大打折扣。而可逆抑制剂则副作用较小，已经成为BTK抑制剂开发和应用领域的前沿。

除了联合疗法外，共价与非共价双重抑制剂正在开发中，取长补短，旨在最大限度地减少副作用并降低耐药性。LP-168就是这样一种双重抑制剂，能够根据突变是否存在进行共价和非共价结合。一项1期研究（NCT04993690）已经验证了LP-168的安全性和有效性。另一项1期研究（NCT04775745）发现，LP-168在患者中具有良好的耐受性，高达300mg的剂量都没有达到最大耐受剂量。