Nature Medicine | 从"控症"到"修髓"：骨髓纤维化治疗迎来新曙光

生物探索 · 公众号 · 生物 · 2025-03-12 16:35

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这种"拆东墙补西墙"的治疗困境，源于疾病复杂的发病机制。JAK-STAT信号通路异常只是冰山一角，其下游的NF-κB炎症风暴、BRD4蛋白调控的纤维化进程，就像多重锁链禁锢着治疗效果。实验室数据显示，单独抑制JAK通路仅能降低30%的炎症因子，这正是现有疗法难以突破疗效天花板的关键所在。

双剑合璧：当JAK遇上BET的化学反应

研究人员从分子生物学的"交响乐团"中找到了破局之道——将JAK抑制剂（Ruxolitinib）与新型BET抑制剂（Pelabresib）组合使用。这项创新疗法犹如在疾病调控网络中同时按下两个关键开关：前者抑制异常增殖信号，后者阻断促炎因子和纤维化进程。

小鼠实验揭示出惊人的协同效应： 联合用药使脾脏缩小幅度提升2.3倍，骨髓纤维化程度降低58%，生存期延长40% 。这种"1+1>2"的效果源于双重机制：JAK抑制剂平息JAK-STAT通路的"叛乱"，而BET抑制剂则精准打击NF-κB介导的"炎症风暴"，同时促进红细胞前体细胞再生。

改写临床数据：来自430名患者的生命答卷

MANIFEST-2三期临床试验交出了震撼答卷：214名接受联合治疗的患者中，65.9%实现脾脏体积缩小≥35%，疗效近乎翻倍。更值得关注的是，这些数字背后是实实在在的生命质量提升——52.3%患者症状评分改善超50%，夜间盗汗发生率下降56%，骨痛缓解率达53%。

深入骨髓的微观证据更令人振奋：联合组患者骨髓网状纤维密度降低5.2个单位，巨核细胞数量锐减54.5个/mm²。血液检测显示，关键炎症因子IL-6、TNF-α水平较单药组多降31%，而促癌因子IL-8在对照组上升的情况下，联合组仍保持15%的降幅。这些数据描绘出一幅清晰的生物学图景：新疗法正在改写疾病进程。

贫血困局的破冰时刻：输血需求锐减10%

在血液肿瘤治疗领域，贫血向来是难以逾越的障碍。令人惊喜的是，联合疗法展现出改善贫血的"附加技能"：基线血红蛋白<10g/dL的患者中，联合组血红蛋白水平持续高于对照组，输血需求从37.5%降至27.6%。骨髓活检揭晓了奥秘——CD71+红细胞前体细胞比例提升11.4%，而对照组反而下降9.8%。

这种"造血重建"效应可能颠覆治疗范式。

安全性的精妙平衡：风险与收益的天平

任何创新疗法都需经受安全性质询。数据显示，联合组3级以上贫血发生率（23.1%）显著低于单药组（36.5%），但血小板减少发生率（13.2%）略高。值得欣慰的是，通过剂量调整，仅0.9%患者因此停药，且无严重出血事件。非血液学副作用中，腹泻（23.1%）、味觉异常（18.4%）多为1-2级，远低于预期。

这种安全性特征打破了"增效必增毒"的魔咒。究其原因，Pelabresib采用的间歇给药方案（用药14天/停药7天）功不可没——既维持足够暴露量，又给造血系统恢复窗口。而Ruxolitinib剂量与单药治疗相当，证明联合用药未影响JAK抑制剂的治疗强度。

未来：改写治疗指南的黎明时分

站在医学史的角度，MANIFEST-2研究可能成为骨髓纤维化治疗的"分水岭时刻"。它不仅验证了"双靶点协同"的理论假设，更开创了从症状控制到疾病修饰的治疗新纪元。值得期待的是，该疗法对JAK2 V617F突变负荷的持续影响（联合组下降23.9% vs 单药组16.8%），或将为延缓疾病进展提供新路径。