正文
然而，组蛋白乙酰化所需的乙酰辅酶A（acetyl-CoA）生成依赖于细胞代谢。功能正常的TEFF细胞倾向于通过乙酸和葡萄糖代谢产生足量的乙酰辅酶A，以维持其高效的基因表达水平。而在TEX细胞中，代谢路径发生了显著改变，乙酸代谢相关酶ACSS2的表达大幅下降，导致依赖乙酸生成的乙酰辅酶A不足。这种代谢障碍进一步削弱了表观遗传修饰的能力，使得TEX细胞更加趋向于抑制性基因表达。
此外，负责葡萄糖代谢的ACLY在TEX细胞中依然活跃，部分弥补了乙酰辅酶A的缺失，但其功能主要集中在支持耗竭终末型T细胞（TEXterm）的分化，而非维持始祖型耗竭性T细胞（TEXprog）的活力。这一代谢重编程与表观遗传调控之间的动态关系，使得TEX细胞在功能上逐渐丧失效应潜能。
ACSS2和ACLY在耗竭性T细胞（TEX）中的表达差异
（Credit:
Science
）
ACSS2和ACLY基因表达的单细胞RNA测序分析（scRNA-seq）
图A显示，在小鼠CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中，通过综合分析1849个CD8+ T细胞的scRNA-seq数据（来源于GSE171194和GSE235195），发现Acss2的mRNA表达在功能性T细胞中较高，而在耗竭性T细胞中显著降低；与之相比，Acly的mRNA表达在耗竭性T细胞中维持稳定，甚至略有增加。
图B进一步验证了这一现象在人类数据中的一致性。综合分析了三个公开数据集（GSE146771, GSE99254, GSE98638）中共9043个CD8+ TILs的表达数据，同样观察到Acss2在耗竭性T细胞中表达降低，而Acly表达持续稳定。
图C通过Western blot分析比较了小鼠脾脏中的CD8+ T细胞与MC38肿瘤中的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），结果显示，ACSS2在肿瘤环境中的CD8+ TILs中表达显著低于脾脏中的功能性T细胞。
图D进一步在慢性病毒感染模型（LCMV-Armstrong和LCMV-clone 13）中探讨了ACSS2和ACLY的动态表达。结果显示，与急性感染模型（Armstrong）相比，慢性感染模型（clone 13）中P14+ CD8+ T细胞的ACSS2蛋白表达明显减少，而ACLY的表达在耗竭性T细胞中保持不变甚至有所增加。
在CD8+ T细胞的生命周期中，乙酰辅酶A（acetyl-CoA）不仅是代谢活动的核心分子，更是表观遗传调控的关键。它驱动组蛋白乙酰化这一重要修饰，从而决定染色质的开放性及特定基因的表达。研究发现，乙酰辅酶A的来源和利用方式直接影响了T细胞从效应型（TEFF）向耗竭型（TEX）分化的命运。
两种代谢酶在乙酰辅酶A的生成中扮演了截然不同的角色：ACSS2和ACLY。ACSS2专门利用乙酸（acetate）生成乙酰辅酶A，主要在功能性TEFF和TEX的始祖型细胞（TEXprog）中高度表达。ACSS2的活性不仅为这些细胞提供了维持效应基因表达的乙酰辅酶A，也通过支持组蛋白乙酰化，赋予TEXprog细胞更强的自我更新能力。这种能力使它们能够在免疫治疗中发挥关键作用。
然而，随着T细胞逐渐进入耗竭状态，ACSS2的表达显著下降，导致乙酸代谢的减少。与此相对，负责葡萄糖代谢的ACLY在终末型耗竭性T细胞（TEXterm）中依然活跃。ACLY通过将葡萄糖代谢物柠檬酸（citrate）转化为乙酰辅酶A，为这些细胞提供能量和代谢支持，但这一过程主要集中在抑制性基因表达上，限制了TEXterm细胞的功能恢复潜能。
实验数据显示，抑制ACLY或过表达核定位的ACSS2可以显著增强TEXprog细胞的比例，并提升其抗肿瘤功能。这表明，通过精准调控ACSS2和ACLY的表达或活性，能够影响T细胞的代谢选择和表观遗传状态，从而重新定义T细胞的命运路径。
这一发现不仅揭示了乙酰辅酶A在营养代谢与免疫调控中的核心作用，也为开发更高效的免疫治疗策略提供了新的突破口。
耗竭性T细胞（TEX）的功能命运可以分为两种截然不同的路径：具有自我更新能力的“始祖型”耗竭性T细胞（TEXprog）和功能基本丧失的“终末型”耗竭性T细胞（TEXterm）。这两种亚型不仅在表型和功能上各有特点，在抗肿瘤免疫中也发挥着不同的作用。
TEXprog是耗竭性T细胞中的关键“储备力量”。研究发现，这些细胞表达较低水平的抑制性受体（如PD-1）和较高水平的转录因子TCF-1。TCF-1赋予它们显著的增殖能力和应对免疫治疗的潜能。在免疫检查点抑制剂（ICB）治疗中，TEXprog能够迅速增殖并分化为效应型T细胞，为免疫系统提供持续的抗肿瘤效应。然而，TEXprog的比例有限，且在代谢和表观遗传调控不当时容易滑向终末型耗竭状态。
