正文
过去市场上曾经有吸入剂式胰岛素被病人使用，但于2008年左右因为各种原因而撤出市场，我感到采用其他非注射方法的时机看好；
而在不同的非注射方案的分析，微针透皮贴剂的作用机制最靠谱，最有希望代替餐前的胰岛素注射
。所谓“微针”是长度小于1毫米的小针点阵，1998年，佐治亚理工Mark Pautsnitz教授率先提出可用于生物大分子透皮给药的概念，但后来国内外不少研究者发现难度过大，转向相对容易的疫苗透皮贴剂。
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微针贴剂（图片来源：Adv. Fun. Mat., 2015, 2529, 4633-4641）
我发现如果采用实心微针则载药容量不足，空心微针则易堵易断，且需要缓慢的推注机制；可溶性聚合物微针带来聚合物材料在皮层沉积，不适于胰岛素这种需要频繁给药的应用。
于是，我想到了通过聚合物的溶胀而非溶解，来实现微针在真皮层的释药
，释药后的微针可以完全撤出皮层，不留沉积。实现溶胀不溶解需要对亲水性聚合物进行交联处理，人们可以立即想到的共价键交联、或多价金属离子的静电交联（化学反应或“点豆腐”式的聚集），但有可能造成蛋白药变性所以不可取。只有采取冷冻诱导的亲水聚合物的微晶域交联（即多根聚合物链形成小晶体，成为一个个交联点）担载蛋白才是安全的，同时还大大简化了制备工艺。
有了这样一个科学上自洽的方案，后面的研发便顺理成章；所遇到的其他困难虽然繁杂琐碎，都是理论上能够克服的枝节。最近一年来，我们进一步发明了适合自动化量产的低温快速3D打印制造工艺，降低了量产的难度和成本，化解了同行中“即使微针透皮贴剂在科学上可行，也无商业价值”的担忧。虽然前面枝节性困难依旧很多，最终的成功已无多大悬念。
药明康德：
国外曾经也有团队发明溶胀不溶解的胰岛素微针贴剂；最近，响应血糖水平自动释放胰岛素的智能微针贴剂也见诸报道。我方微针贴剂的相应研究有哪些自身的特点呢？
金拓教授：
我们在2008年10月提出了溶胀不溶解微针专利申请，当年9月一个外国团队也申请了类似的专利。但是，他们采用的交联方式为化学反应生成的共价键。为避免暴露于化学反应，胰岛素只得在完成材料的化学交联后担载于微针点阵的背面。这就大大延长了药物的扩散传递路径，降低了胰岛素的利用率，其大鼠餐后降糖的利用率约为担载量的0.2%，尚不具有成药性（即专利保护要求的可实施性）。我方贴剂则采取了冷冻微晶交联的方案，胰岛素安全地混合于聚合物的水溶液，浇注于微针针尖，在真皮层迅速地释放出来，
使得模型猪的餐后降糖生物利用度达到约20%，血药浓度曲线与速效注射相仿，具有了成药性。
除了化解注射痛感、避免必须冷藏的不便、以及血糖过低时揭去贴剂终止给药的作用，我们的溶胀不溶解贴剂尚不能做到响应血糖水平自动释药。文献和媒体报道的血糖响应型智能微针贴剂，靠其所担载的葡萄糖氧化酶对葡萄糖进行催化反应，促使包裹胰岛素的聚合物囊泡发生氧化还原改变而释药，是一个很巧妙的设计。由于微针贴剂的直径不宜超过15毫米（否则贴剂中心的微针难以被通过四周粘贴有效地压在皮肤上），在有限的微针体积内同时担载足量的葡萄糖氧化酶，从而使得释放胰岛素的氧化还原反应不对血糖浓度呈零级，是一个很大的技术挑战。通常情况下，酶少反应物多则催化反应速率不随反应物浓度（此处为血糖）而起伏。另外，从安全考虑，贴剂响应性释放胰岛素时，最好血糖的变化可以被实时监测，以防突发不测。现有的血糖实时监测技术还不理想。
胰岛素分泌与血糖浓度以及身体的状态（睡眠与运动有区别）相关。现有的一些运动手表已经可以通过测量心率，同时结合使用者的年龄、身高、体重、平均心率，判断出身体处在静止、有氧运动、或无氧运动的状态。
未来的胰岛素智能贴剂应采取身体状态、及测得的血糖水平联动控释方案。
届时，仅仅根据血糖水平的化学反应控释机制，也许会被这类信息联动机制代替。基于这一思路，我们已着手研发血糖实时监测贴片，申报了专利优先权。
药明康德：
