正文
NRF2
通路激活型（
NRFA
）、免疫抑制型（
IS
）和免疫调节型（
IM
）。其中，
CCA
亚型以
CCND1
扩增和
CDKN2A/B
缺失为特征，对
CDK4/6
抑制剂敏感；而
IM
亚型因高免疫浸润特征，在抗
PD-1
治疗中表现出显著疗效。研究进一步开发了包含
28
个特征的分类器，可精准预测
IM
亚型患者对免疫治疗的响应（敏感性
85.7%
，特异性
90%
）。这一分型体系不仅融合了基因组驱动事件与微环境特征，还直接衔接临床治疗决策，标志着
ESCC
精准医疗从理论迈向实践的关键突破。
图
2
综合多组学分析可产生食管鳞状细胞癌的临床相关分子分类
[4]
从单基因发现到多组学整合，詹启敏团队的研究轨迹清晰展现了肿瘤基因组学领域的范式转变。
2014
年的工作首次绘制了
ESCC
的基因“地图”，
2020-2021
年逐步解析关键基因的功能网络，而
2023
年的多组学分类则实现了从分子机制到临床转化的闭环。尤其值得注意的是，
FAM135B
从最初的突变筛查到机制阐明，再到与治疗响应的关联，体现了基础研究与临床需求的深度交织。
未来，结合液体活检和动态监测技术，这类分子分型体系有望进一步优化，为
ESCC
的早诊早治和个体化用药提供更强支撑。
2.
肿瘤微环境与免疫调控
肿瘤微环境（
TME
）的异质性不仅源于基因组异常与代谢重编程的交互作用，更受到免疫逃逸和细胞间通讯的动态调控。
2018
年，詹启敏团队
在
Molecular Cancer
发表的研究首次揭示了染色体
11q13.3
区域的扩增与食管鳞癌淋巴结转移的关联
[5]
。通过整合多组学数据和功能实验，团队发现
miR-548k
是这一扩增区域的核心驱动因子，其过表达通过激活
ADAMTS1/VEGFC/VEGFR3
通路促进淋巴管生成，并调控
KLF10/EGFR
轴加速肿瘤侵袭。该研究不仅阐明了非编码
RNA
通过重塑微环境介导转移的机制，还为
ESCC
的早期诊断提供了血清标志物（
miR-548k
和
VEGFC
）的转化潜力，提示靶向淋巴管生成通路可能改善患者预后。
图
3
合并
ESCC
队列中的体细胞拷贝数改变分析
[5]
2020
年，詹启敏团队
在
Signal Transduction and Targeted Therapy
中
进一步聚焦
TME
中的氧化应激机制，揭示了膜定位的
NOX5
在食管癌中的关键作用
[6]
。研究发现，缺氧条件下
NOX5
通过钙离子依赖的
Pyk2
磷酸化激活
Src
激酶，从而驱动肿瘤恶性表型。结合蛋白质互作分析和临床队列数据，团队证实
NOX5
高表达与患者不良预后显著相关，并提出了靶向
NOX5/Src
轴的潜在治疗策略。值得注意的是，
NOX5
的激活可能与
miR-548k
驱动的
VEGFC
通路存在协同效应，提示联合抑制氧化应激与淋巴管生成或可增强抗肿瘤疗效。
图
4
NOX5
与
ESCC
的进展呈正相关
[6]
肿瘤与远端器官的代谢互作是
TME
研究的重要延伸。
2021
年，詹启敏团队
在
Journal of Extracellular Vesicles
中
报道了食管癌来源的细胞外囊泡（
EVs
）通过携带
P4HB
蛋白诱导骨骼肌萎缩
[7]
。
研究通过构建
ESCC
诱导的小鼠恶病质模型，结合
EV
蛋白质组学筛选和药理学干预，发现
P4HB
通过激活
PHGDH/Bcl-2/caspase-3
通路触发肌肉细胞凋亡。这一发现揭示了肿瘤
EVs
介导全身代谢紊乱的新机制，并为靶向
P4HB
的抑制剂（如
CCF642
）提供了临床前证据。
随着空间组学技术的发展，
2023
年詹启敏团队
在
Cell Discovery
中
利用空间转录组学（
ST
）和多重免疫荧光技术解析了肺腺癌（
LUAD
）的组织学异质性
[8]
。研究发现，侵袭性亚型（如微乳头型和实体型）中巨噬细胞亚群呈现独特的空间分布特征，且与免疫抑制微环境高度相关。通过单细胞数据整合，团队揭示了缺氧诱导的转录重编程驱动肿瘤细胞亚型转化的分子基础，并提出靶向巨噬细胞的空间分布或可逆转免疫治疗耐药。这一工作为理解
TME
的时空动态提供了新视角，并提示结合空间代谢组学技术可进一步解析代谢与免疫信号的协同作用。
图
5 ST
揭示的
LUAD
的组织学亚型
[8]
针对代谢干预的转化研究，
2024
年詹启敏团队
在
Signal Transduction and Targeted Therapy
中
揭示了肿瘤
EVs
中的
GRP75
通过结合
ANT2
蛋白触发白色脂肪褐变
[9]
。
研究通过动态监测小鼠模型早期代谢变化，发现
GRP75-ANT2
复合物稳定线粒体解偶联蛋白
UCP1
，从而加速能量消耗和恶病质进程。这一机制与
2021
年发现的
P4HB
诱导肌肉萎缩形成互补，共同揭示了肿瘤通过
EVs
调控远端器官代谢的多样化路径。团队进一步验证了
GRP75
抑制剂（
withanone
）的疗效，为早期干预癌症相关消耗综合征提供了新靶点。
免疫检查点的多维度调控是提升免疫治疗响应的关键。
2025
年，詹启敏团队
在
Advanced Science
中报道
转录因子
MNX1
