Cancer Res丨华中科技大学万超/杨坤禹研究揭示了一种IFNγ依赖性的抗PD-1抵抗的免疫代谢...

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途径显著上调巨噬细胞中的顺乌头酸脱羧酶 1 （ ACOD1 ），从而将克雷布斯循环重定向为衣康酸生产。在小鼠模型中，巨噬细胞特异性删除 Acod1 基因增强了抗 PD-1 治疗的抗肿瘤效果，并提高了生存率。此外，衣康 酸及其 衍生物 4- 辛基衣康 酸抑制了树突状细胞的肿瘤抗原呈递和交叉激活能力，导致抗原特异性 T 细胞的抗肿瘤反应受损。 综上所述，这些发现揭示了一种 IFNγ 依赖性的抗 PD-1 抵抗的免疫代谢机制，为联合治疗提供了有前景的策略。

抗 PD-1/PD-L1 免疫治疗在多种以往难以治疗的恶性肿瘤中展现出了令人瞩目的临床疗效，相较于传统疗法，其提供了更优越的生存率和更好的安全性。 然而，大多数患者要么从一开始就无反应，要么随着时间的推移不可避免地发展出获得性或适应性耐药。适应性耐药通常涉及保护正常组织免受免疫激活有害影响的途径，而这些途径会在持续的免疫攻击下被肿瘤劫持。这一概念中最为人所知的机制是，响应 T 细胞释放干扰素（ IFN ） -γ 而发生的 PD-L1 补偿性上调。尽管已通过包括放射治疗、化学治疗和靶 向治疗 在内的联合疗法以及鉴定初始反应的预测性生物标志物方面做出了大量努力来解决先天性耐药问题，但很少有方法被批准用于有效规避或逆转适应性耐药，且适应性耐药的根本原因仍大部分未得到探索。

肿瘤免疫微环境（ TIME ）中复杂的细胞和分子组成在肿瘤进展和耐药性中发挥着关键作用。免疫治疗重塑 TIME ，而 TIME 反过来又影响对免疫治疗的反应。 例如，在抗 PD-1 治疗中，集落刺激因子 1 （ CSF1 ）的诱导可募集免疫抑制性的肿瘤相关巨噬细胞（ TAMs ）来抑制 T 细胞活性。在抗 PD-1 治疗中，肿瘤细胞和活化的髓样细胞上调 CD155 ，可通过与带有免疫球蛋白和 ITIM 结构域的

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