Cell | 细菌变身“肿瘤杀手”：改写癌症治疗规则的突破性发现

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工程菌DB1：肿瘤微环境的智能重塑者

DB1的设计堪称合成生物学的典范之作。研究团队在沙门氏菌SL7207基础上进行了三重改造：

缺氧激活开关： 将必需基因asd置于缺氧响应启动子控制下，使细菌仅在肿瘤低氧区增殖

免疫穿透模块： 引入李斯特菌的hlyA基因，分泌LLO蛋白破坏肿瘤细胞膜

安全控制元件： 敲除内毒素基因msbB，降低全身炎症风险

这种精密设计带来惊人疗效：在膀胱癌、黑色素瘤和结肠癌模型中，DB1治疗后肿瘤体积缩小超80%，实验动物100%长期生存。更令人振奋的是，治愈小鼠对同种肿瘤的二次攻击完全免疫，肺部转移结节减少90%，证明其能建立长效免疫记忆。

免疫细胞的重编程：从"叛军"到"勤王师"

肿瘤微环境中的免疫细胞常被"策反"为帮凶，但DB1通过IL-10信号成功实现细胞重编程：

巨噬细胞（TAMs）的转变

DB1激活Toll样受体4（TLR4）信号，诱导肿瘤相关巨噬细胞大量分泌IL-10。这些IL-10通过正反馈循环，使巨噬细胞自身IL-10R表达提升5倍，形成持续的抗癌信号放大器。

中性粒细胞（TANs）的驯化

虽然中性粒细胞是清除细菌的主力军，但DB1巧妙利用其IL-10R高表达特性：局部高浓度IL-10抑制中性粒细胞迁移能力，在肿瘤核心区形成直径1mm的"安全区"，使细菌免受攻击的同时，保留其激活T细胞的功能。

CD8+T细胞的逆袭

驻留记忆T细胞（TRM）是长期免疫监视的关键。DB1使肿瘤内TRM细胞比例从70%升至近100%，其中PD-1+TIM-3+耗竭亚群虽表面"疲惫"，但杀伤活性提升3倍。单细胞测序显示，这些细胞高表达颗粒酶B（GZMB）和穿孔素（PRF1），形成"休眠杀手"军团。

癌症的共性密码：IL-10R高表达的临床意义

研究团队分析了27种人类实体瘤样本，揭示惊人发现：

跨癌种共性： 82%的肿瘤（22/27）存在IL-10Rhi免疫细胞，其中胰腺癌、肾癌阳性率达90%

治疗潜力标志： 肝癌患者肿瘤内CD8+T细胞的IL-10RA mRNA是正常组织的8倍，且体外添加IL-10可使细胞毒性基因表达提升4倍

耐药性启示： 对PD-1抑制剂无效的黑色素瘤患者中，IL-10Rhi T细胞比例不足10%，提示其可作为疗效预测标志

这些发现为精准医疗提供新思路：通过检测肿瘤活检组织的IL-10R表达水平，可能筛选出最适合细菌免疫疗法的患者群体。

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