Nature高分综述：巨噬细胞代谢与肿瘤微环境的联系

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图2. TAM葡萄糖代谢概述

3. TCA 循环

TCA代谢物如琥珀酸、柠檬酸和α-酮戊二酸等在调节TAM表型中发挥关键作用。然而代谢物的作用并不完全一致，例如肺癌细胞释放琥珀酸，通过激活琥珀酸受体（SUCNR1）和下游 HIF-1α和PI3K信号通路，使巨噬细胞极化为促肿瘤TAM表型。相反，巨噬细胞在肺TAMs中琥珀酸的积累也可以通过下游 HIF-1α导致炎症、抗肿瘤表型。这两种机制导致截然不同的疾病结果和TAM表型都依赖于琥珀酸的积累。

此外，TCA循环通过电子传递链与活性氧ROS的产生相联系。巨噬细胞衍生的ROS在肿瘤生物学中是一把双刃剑，既可以驱动癌症生长，又可以通过促进TAMs的细胞凋亡而抗肿瘤。

4. 脂质代谢

许多研究将肥胖与炎症性巨噬细胞表型联系起来，从而增加了对TAM极化和功能背景下脂肪酸摄取和代谢的兴趣。脂质摄取和积累是TAMs促肿瘤表型的主要驱动因素。清道夫受体CD36、脂质伴侣蛋白（A-FABP）在促进TAMs的脂质积累和代谢中起着关键作用。而不同脂质种类，例如油酸、鞘氨醇、前列腺素和花生四烯酸等的积累都能够通过激活不同信号通路使TAMs极化成促肿瘤表型。

此外，TAMs来源的脂质代谢物，例如胆固醇和脂肪酸也能够增强肿瘤生长，这种合作关系形成了一个可治疗的代谢轴，在表皮生长因子受体突变型肺癌的背景下尤其相关。

图3. TAM TCA和脂肪酸代谢的促肿瘤作用

5. 氨基酸代谢

多种氨基酸及其下游代谢物，无论是细胞内还是细胞外来源的，都在调节 TAM 功能中发挥关键作用。

（ 1 ）谷氨酰胺

在肿瘤微环境中，癌细胞和TAMs之间存在营养物质竞争，受到TAM mTORC1 信号的严格调控，尤其是在葡萄糖和谷氨酰胺代谢的分配方面尤为重要。此外，谷氨酰胺稳态与糖酵解之间存在复杂相互作用。谷氨酰胺的可用性是TAM表型的关键决定因素，既可能促进经典激活的TAM表型，有利于肿瘤清除，也可能驱动TCA循环提高能量产生，驱动促肿瘤表型。

（ 2 ）精氨酸

L-精氨酸是维持效应CD8+ T细胞抗肿瘤功能的必需氨基酸。ARG1是一种分解L-精氨酸的酶，多种机制参与调节TAM ARG1，例如吞噬作用可以驱动ARG1 的表达，从而促进一种免疫抑制的微环境，支持转移；还可以被胶原蛋白和TGFβ信号驱动，减少精氨酸而增加鸟氨酸含量。

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