专家点评Nature丨陈柱成、郗乔然团队发现人源染色质重塑蛋白对亚核小体的偏好性

主要观点总结

本文介绍了清华大学陈柱成团队在Nature杂志上发表的研究，他们发现染色质重塑蛋白SMARCAD1对亚核小体具有偏好性，并揭示了其结构生物学基础和在胚胎干细胞维持中的作用。文章还讨论了亚核小体的研究现状和新发现带来的新问题。

关键观点总结

关键观点1: 研究背景

核小体是染色质的基本单元，亚核小体是核小体的一个短暂状态，近期受到关注。SMARCAD1是一种染色质重塑蛋白，对DNA损伤修复和胚胎干细胞异染色质维持起重要作用。

关键观点2: 研究内容

陈柱成团队发现SMARCAD1对亚核小体有显著活性，而对经典核小体的活性微弱。他们通过冷冻电镜技术解析了SMARCAD1与亚核小体和经典核小体的复合物结构。

关键观点3: 研究结果

研究发现SMARCAD1独特的亚核小体重塑活性可能与细胞内的亚核小体动态调控有关。SMARCAD1与组蛋白分子伴侣FACT复合物产生协同效应，有助于调控亚核小体的动态变化。

关键观点4: 研究意义

这项工作为理解亚核小体在染色质动态调控中的作用打开了新窗口，提示亚核小体可能是稳定的功能单元。此外，该研究还为未来的研究方向提供了新的思路，例如是否存在其他的亚核小体专一性染色质重塑因子等。

正文

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因 DNA 解缠绕 留下的开放 区域 。 电镜结构 揭示 了 SMARCAD1 内部的 几个 关键 构造 特征。 其中， 马达内部插入有一个独特的组蛋白结合结构域 （ HBD , 图 1c ） ， HBD 与 H4 的 相互 作用 对 SMARCAD1 的 染色质 重塑活性 至关重要 ； SMARCAD1 的 C- 端螺旋 （ CTH , 图 1 d ） 向外延申并 顺势 结合到 NPD 上 ， 从而把两个核心的马达结构域连接起来，这对 偶联 ATP 水解和 DNA 滑移 必不可少 。 在小鼠胚胎干细胞中 ，研究者 通过敲低、回补 Smarcad1 基因 证实 HBD, CT H 等关键元素对 Smarcad1 发挥 干细胞多能性 维持作用 不可或缺 （图 1e ） 。

图 1 SMARCAD1 的亚核小体偏好性及其结构基础 。（ a ） SMARCAD1 染色质重塑活性表征。酶切位点暴露实验，使用经典核小体 ( 上行 ) 和亚核小体 ( 下行 ) 作为底物。 右图是初始反应速度常数的定量分析。（ b ） SMARCAD1 结合 hexasome 的整体冷冻电镜结构。虚线框中的 HBD( c ) 区域和 CTH 区域（ d ）进一步放大展示。（ e ） mESC 在不同条件下的细胞形态，以及碱性磷酸酶染色。 Con ：未处理。 KD ：敲低内源 Smarcad1 表达量。 EV ：回补空载。 WT ：回补野生型 S marcad 1 。 D821K ：回补 HBD 突变 (D821K) 的 S marcad 1 。 ΔCTH ：回补 ΔCTH 突变的 S marcad 1 。

为了回答 SMARCAD1 为何丧失对经典核小体重塑活性这一问题，研究者进一步解析了 SMARCAD1 结合 核小体 的 复合物结构 ，发现 SMARCAD1 虽然可以 结合经典核小体， 但结合方式松散， 是一种没有活性的结合模式

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