Nature | 大脑的“后悔药”：延迟反馈如何重塑味觉印记

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中央杏仁核（central amygdala, CeA） 。已知这个区域在情绪学习，特别是恐惧和厌恶情绪的形成中起着核心作用。研究人员发现，当小鼠初次品尝这种新味道时，CeA中的一群特定的神经元会变得活跃，形成一种独特的神经活动模式，可以被认为是这种味道的 “神经表征”（neural representation） 。

更令人惊讶的是，在小鼠接受氯化锂注射，感受到肠胃不适后的特定时间窗口内（例如，在诱发不适后的几分钟内），研究人员观察到，先前对新味道产生反应的CeA神经元群体竟然再次被激活了！ 这种在延迟的负面反馈出现后，对先前味道神经表征的自发性重新激活（postingestive reactivation），为我们理解大脑如何跨越时间间隔建立联系提供了一个关键的神经机制。

“新”与“旧”的差异：为何大脑对新味道“格外关照”？

为了进一步理解这种神经机制的特异性，研究人员比较了小鼠在学习新味道和熟悉味道时的神经活动差异。他们首先让小鼠习惯了一种非常熟悉的水的味道。然后，他们重复了与新味道实验相同的步骤，即在小鼠饮用熟悉的水后一小时注射氯化锂。结果发现，与新味道相比，小鼠并没有对熟悉的水产生明显的厌恶感。

与此同时，研究人员对小鼠大脑的神经活动进行了监测。他们发现，与新味道引起的CeA神经元更强烈的初始反应和更显著的后续重新激活相比，熟悉的水引起的神经元活动要弱得多，并且在注射氯化锂后，代表熟悉水的神经元活动的重新激活也几乎没有发生。这表明，大脑对于新颖的刺激似乎更加敏感，并且更容易将新颖的体验与随后的负面后果联系起来。这种机制可能具有重要的生存意义，因为新的食物来源更有可能带来潜在的风险。

研究人员还发现，新味道能够诱导CeA中表达一种名为降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）的神经元的更强的活动。这些CGRP神经元被认为是介导厌恶情绪的关键神经元。在随后的氯化锂注射后，这些对新味道有反应的CGRP神经元也表现出显著的重新激活。这进一步支持了重新激活机制在味觉厌恶学习中的核心作用。

阻断“记忆回放”：直接证据揭示重新激活的重要性

为了直接验证延迟的负面反馈对先前味觉表征的重新激活是否是味觉厌恶学习所必需的，研究人员使用了光遗传学（optogenetics）技术。这种技术可以通过光来精确地控制特定神经元的活动。研究人员首先在小鼠的CeA中表达了对光敏感的蛋白，然后训练小鼠将一种新味道与随后的肠胃不适联系起来。

在关键的重新激活窗口期（即注射氯化锂后的一段时间内），研究人员对CeA中代表新味道的神经元进行了光抑制，人为地阻止了它们的重新激活。结果令人惊讶：与没有接受光抑制的小鼠相比，接受了光抑制的小鼠在很大程度上丧失了对这种新味道的厌恶感！这提供了强有力的直接证据，表明延迟的负面反馈对先前味觉表征的重新激活，是成功建立味觉厌恶记忆的关键步骤。

这项实验结果具有里程碑式的意义，它直接证明了大脑并非仅仅是被动地等待延迟的反馈，而是在接收到反馈信号后，主动地“回顾”先前发生的味觉体验，从而建立起两者之间的联系。

大脑如何“记住”味道？味觉神经元的精妙编码机制

那么，大脑是如何编码不同的味道信息的呢？研究人员通过分析CeA神经元的活动模式发现，不同的味道会激活不同的神经元子集，形成独特的“神经编码”（neural code）。这种编码方式具有一定的特异性，即使是很细微的味道差异，也可能被大脑区分开来。当小鼠体验到一种新的味道时，大脑会迅速建立起这种味道的独特神经印记。

更重要的是，研究人员发现，在随后的肠胃不适出现后，重新激活的神经元群体与最初编码这种新味道的神经元群体之间存在着显著的重叠。这意味着，大脑并不是随机地激活一些神经元，而是精确地“回放”了先前体验到的味道所对应的神经活动模式。这种精准的重新激活，确保了大脑能够将特定的味道与随后的不适感准确地联系起来，从而形成有效的厌恶记忆，避免将来再次摄入可能有害的物质。

研究人员还利用了Fos蛋白的表达作为神经元活动标记物。他们观察到，在接受氯化锂注射后，CeA中表达Fos蛋白的神经元数量显著增加，并且这些神经元与那些在品尝新味道时活跃的神经元存在明显的重叠。这进一步印证了味觉表征的重新激活发生在特定的神经元群体中。

“旧味重温”的进化意义与潜在应用

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