Nature Medicine | 九个月后的基因叛变：多组学解析CAR-T细胞"黑化"之路

正文

请到「今天看啥」查看全文

空间转录组学揭示惊人发现：皮肤病变中检测到携带CAR基因的T细胞克隆，这些"叛变者"同时保留着原始治疗时的基因改造痕迹。

基因风暴中心：TET2突变的蝴蝶效应

全基因组测序（WGS）揭开了基因层面的完美风暴：

CHEK2胚系突变： DNA损伤修复基因的先天缺陷，埋下基因组不稳定的种子

TET2双重打击： 初始VAF（变异等位基因频率）10%的截短突变（p.R544*）； 治疗后出现730kb的染色体4q24区缺失，导致杂合性丢失（LOH）

JAK1意外突变： 虽未发生在经典的假激酶域，但仍可能影响信号传导

这就像在细胞基因组的"控制中心"安装了三重保险失效装置：DNA修复失灵→表观遗传失控→信号通路异常，最终引爆T细胞恶性增殖。

克隆战争：两大叛军的前世今生

单细胞测序捕捉到两个"叛变军团"的进化轨迹：

克隆1_3军团

特征：CD5/CD7丢失，呈现T大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）表型

基因特征：HLA-II类基因过表达，LAG3抑制信号失活

皮肤浸润主力：占病变区域75%的T细胞

克隆2军团

特征：KPNA4基因内含子的CAR整合

行为模式：对地塞米松敏感，治疗后占比从52%降至38%

特殊技能：PRR5L剪接突变可能激活mTOR通路

这两支克隆如同拥有不同战术的叛军：前者擅长组织渗透，后者精于信号劫持，共同演绎着基因层面的"权力游戏"。

治疗悖论：地塞米松的双刃剑

糖皮质激素的介入展现出戏剧性效果：

临床症状：皮肤病灶完全消退，肠道症状缓解

克隆动态：克隆1_3占比从25%升至38%，呈现"镇压-反弹"现象

基因表达：治疗后克隆2的耗竭特征基因（如HAVCR2）上调3.2倍

这揭示了一个治疗困局： 激素虽能暂时压制症状，却可能筛选出更具侵袭性的克隆亚群，如同扑灭明火却助长暗火。

请到「今天看啥」查看全文