Nature | 致命的合谋：研究揭示Y染色体丢失如何策反免疫T细胞，与癌细胞“联手”恶化癌症

生物探索 · 公众号 · 生物 · 2025-06-12 16:35

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研究发现了显著的种族差异。在白人（White）、亚洲人（Asian）和黑人/非裔美国人（Black or African American, BI/AA）三个群体中，黑人/非裔美国人患者的肿瘤YchrS分数最低，提示其肿瘤中的LOY现象可能更为普遍或严重。

生存的警钟：这是最关键的发现。研究人员将YchrS分数高于平均值的患者定义为Y染色体完整型（WTY, Wild Type Y），低于平均值的定义为Y染色体丢失型（LOY）。通过生存分析，一个残酷的现实被揭示： LOY组患者的预后明显更差。其总体生存期（Overall Survival, OS）的风险比（Hazard Ratio, HR）为1.51，这意味着他们的死亡风险比WTY组高出51%；其疾病特异性生存期（Disease-Specific Survival, DSS）的风险比为1.43，意味着他们因该癌症死亡的风险高出43%。

这些数据，证实了肿瘤内的LOY是导致患者不良预后的一个独立、强大的预测因子。但新的问题也随之而来：为什么？Y染色体的丢失，究竟在癌细胞内部触发了怎样的“魔鬼开关”？

当“叛军”丢盔弃甲——癌细胞LOY的“黑化”之路

为了探究LOY如何让癌细胞变得更具侵袭性，研究团队深入剖析了LOY型肿瘤的基因组和转录组特征，描绘出了一幅癌细胞“黑化”的全景图。

基因组的“失序风暴”

正常的细胞拥有一套精密的DNA损伤修复系统，维持着基因组的稳定。然而，在LOY的癌细胞中，这套系统似乎陷入了混乱。研究发现， LOY型肿瘤具有更高的肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden, TMB）和肿瘤新抗原负荷（Tumor Neoantigen Burden, TNB）。这意味着它们的基因组充满了更多的随机突变，像一辆失控的列车，不断产生新的变异。

更重要的是，它们在修复关键的DNA双链断裂（Double-Strand Breaks, DSB）时也显得力不从心。LOY型肿瘤的同源重组缺陷（Homologous Recombination Deficiency, HRD）评分更高，这是一种衡量细胞修复DSB能力缺陷的重要指标。同时，与DNA修复相关的通路，如错配修复（Mismatch Repair）和DNA损伤应答（DNA Damage Response），其活性也异常升高。这并非说明它们修复能力更强，恰恰相反，这是一种细胞在基因组持续受损下，徒劳而混乱的“应激反应”。

这种基因组层面的不稳定性，为癌细胞的快速进化和耐药性提供了温床，使其成为更难对付的“叛军”。

表型的“恶性升级”

在细胞行为层面，LOY型癌细胞也展现出更强的“求生欲”和“扩张欲”。它们具有更高的干性特征（stemness）评分，这意味着它们更像肿瘤干细胞，拥有更强的自我更新和分化能力，这是肿瘤复发和转移的根源。

在能量代谢上，它们也完成了“恶性转型”。LOY型肿瘤显著上调了糖酵解（glycolysis）和缺氧（hypoxia）相关通路。这是著名的“瓦伯格效应”（Warburg effect）的体现——癌细胞放弃了高效的有氧呼吸，转而依赖低效但快速的糖酵解来获取能量，这有助于它们在缺氧的肿瘤微环境中快速增殖。

免疫的“隐身伪装”

最狡猾的一招，是学会了“隐身”。免疫系统识别并清除癌细胞，依赖于癌细胞表面的一种叫做“主要组织相容性复合体”（Major Histocompatibility Complex, MHC）的分子。它像一个“展台”，将细胞内部的蛋白质片段（抗原）展示给免疫细胞看。如果展示的是异常的癌抗原，T细胞就会发起攻击。

然而，研究人员通过单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）分析发现，发生LOY的上皮癌细胞，其MHC I类和II类分子的基因表达水平显著下调。例如，HLA-A, HLA-B, HLA-C等关键的MHC I类基因表达量明显降低。这相当于癌细胞拆除了自己的“展台”，让前来巡逻的T细胞无法识别其“叛军”身份，从而成功地逃避免疫系统的追杀。这解释了为何LOY型肿瘤更具侵袭性——它们不仅自身更“能打”，还更“会躲”。

至此，癌细胞LOY的罪状已经清晰：它通过制造基因组混乱、促进恶性增殖和实现免疫逃逸，三管齐下，将自身打造成了高度危险的“叛军”。但故事到这里，还远未结束。一个更深的阴谋正在肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）中酝酿。

致命的共振——癌细胞与免疫细胞的LOY“遥相呼应”

当研究人员将视角从癌细胞扩大到整个肿瘤微环境时，一个令人震惊的现象出现了： Y染色体丢失并非癌细胞的专利，它广泛存在于肿瘤组织中的各种“良民”细胞中，包括免疫细胞和基质细胞（如成纤维细胞）。

在人类肿瘤和小鼠BBN诱导的膀胱癌模型中，无论是T/NK细胞、B细胞、髓系细胞还是成纤维细胞，都检测到了相当比例的LOY。这打破了以往认为LOY主要发生在造血系统或肿瘤细胞本身的局限认知。

更关键的是，它们之间存在着一种“共振”关系。在一个肿瘤样本中，如果上皮癌细胞的LOY比例很高，那么其中的免疫细胞和基质细胞的LOY比例也同样很高。这种强烈的正相关性暗示着，不同细胞类型之间的LOY状态是相互关联的，而非孤立事件。

这种现象的背后有两种可能的解释：

“磁石效应”（Preferential Attraction）： LOY的肿瘤细胞可能会分泌特定的信号分子（如趋化因子），像磁石一样，优先吸引那些同样发生了LOY的免疫细胞进入肿瘤微环境。

“现场诱导”（Induction）： LOY的肿瘤细胞可能通过释放某些物质（如胞外囊泡），主动“感染”并诱导进入肿瘤的、原本Y染色体完整的免疫细胞发生LOY。

为了验证这种关联，研究团队做了一系列巧妙的实验。他们将LOY或WTY的癌细胞注射到小鼠体内，然后检测肿瘤中免疫细胞的LOY状态。结果证实，在LOY肿瘤中生长的免疫细胞，其Y染色体基因的DNA水平显著低于在WTY肿瘤中生长的免疫细胞。这有力地证明了，癌细胞的LOY状态能够直接影响浸润免疫细胞的LOY状态。