Nat Commun丨傅阳心团队开发TIM3抗体-IL2前体融合蛋白提升肿瘤免疫治疗

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为了克服 TME 中酸性条件对 IL-2 活性的抑制，研究团队首先筛选出一个对低 pH 环境具有更强适应性的 IL-2 突变体 （ IL2V2 ） ，具有更高的 IL-2 β 受体 亲和力，显著增强了其 在 TME 中 免疫活化能力。随后，研究者将 IL2V2 与 IL-2 α 受体通过可被 MMP 酶切割的连接肽连接，构建出前体分子 ProIL2V2 。该设计使得 IL2V2 在外周循环中被 α 链受体遮蔽，避免与受体结合而引发毒副作用；而在肿瘤组织中，由于 MMP 酶的高表达，可特异性切断连接肽，释放出具生物活性的 IL2V2 ，从而增强其局部抗肿瘤效应。在此基础上，研究团队将 ProIL2V2 与抗 TIM3 抗体融合，构建出一个抗体 - 细胞因子复合物 （ TIM3-Pro IL2V2 ） 。该融合蛋白 首先增大了分子量，从而延长半衰期， 可以降低细胞因子的治疗剂量； 然后 通过抗 TIM3 抗体的靶向能力，将 IL2V2 精准递送至肿瘤部位，有效限制其在正常组织中的扩散，显著降低毒副作用。

TIM3-ProIL2V2 展现出优于组合使用 anti-TIM3 和 ProIL2 V2 的显著抗肿瘤效果。从机制上看， TIM3-ProIL2V2 不仅能够重塑肿瘤微环境中 TIM3⁺ CD8⁺ T 细胞的功能，显著增强其 IFN-γ 和 Granzyme B 等关键效应分子的分泌能力，还通过 “ 旁观者效应 ” 激活 TIM3⁻ TILs 群体，包括 PD-1⁺TIM3⁻ 干细胞样和早期效应 T 细胞，促进其扩增并向 TIM3⁺ 效应

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