聚焦阿尔茨海默病：关键病理、诊断方法及治疗新突破

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AD 的病理过程涉及 Aβ 和 tau 蛋白的异常代谢，以及神经细胞的损伤和死亡。

1. Aβ 在 AD 神经退行性变中的作用 ：Aβ 由淀粉样前体蛋白（APP）经 β- 分泌酶（BACE1）和 γ- 分泌酶切割产生 。Aβ 的产生和降解失衡导致其在大脑中积累，这是 AD 病理的关键环节 。APP 基因突变、BACE1 激活、γ- 分泌酶异常等因素都会促进 Aβ 的产生；而 Aβ 降解酶活性降低、细胞清除功能障碍等则会导致 Aβ 积累 。Aβ 具有神经毒性，可诱导氧化损伤、炎症反应，导致突触功能障碍和神经元轴浆运输受损，最终引发神经细胞死亡（ Aβ 产生、降解及毒性作用的示意图，如 Fig. 1 和 Fig. 2，直观展示 Aβ 相关的病理机制 ）。

   
   

2. tau 在 AD 神经退行性变中的作用 ：tau 蛋白作为细胞骨架成分，主要功能是促进微管组装和维持微管稳定性 。在 AD 患者大脑中，tau 蛋白发生异常磷酸化和聚集，形成 NFTs，这是 AD 的重要病理特征之一 。tau 蛋白的异常磷酸化由蛋白激酶和磷酸酶的失衡引起，多种蛋白激酶如 GSK - 3β、CDK5 等参与其中，而 PP2A 等磷酸酶的活性降低 。tau 蛋白的聚集会破坏微管结构，影响轴突运输，损伤突触和神经回路，还会导致细胞器功能障碍和抑制自噬，最终导致神经元死亡。

四、AD 的实验模型及其特征

为了深入研究 AD 的发病机制和开发新的治疗方法，科学家们建立了多种实验模型。

1. AD 小鼠模型 ：目前常用的 AD 小鼠模型主要基于 APP 和 PSEN1 基因突变，可分为表达各种 APP 突变的模型、同时表达突变 APP 和 PSEN1 基因的模型以及同时表达突变 APP、PSEN1 和 MAPT 基因的模型 。这些模型在不同年龄阶段会出现认知障碍、Aβ 沉积、tau 蛋白异常等病理变化 。此外，还有 tau 相关的模型，包括表达野生型 tau 的模型和表达突变 tau 的模型，这些模型有助于研究 tau 蛋白在 AD 中的作用（ Table 1，汇总常用 AD 转基因小鼠模型及其特征，方便读者查阅对比 ）。

   
   

2. AD 大鼠模型

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