正文
技术进一步显示，即使形成大型核小体凝聚体，也不会引起核小体DNA解旋。随后对上清液中残留核小体进行测序并与输入对照组比较，可以对每个核小体在基因组上进行定位，并评估其在凝聚后的存留概率，即可计算出凝聚性。这种“凝聚测序
（condense-seq）
”技术能以单核小体分辨率在全基因组范围测定凝聚性。随后研究人员绘制了H1人胚胎干细胞
（H1-hESCs）
的全染色体凝聚性图谱。在1Mb分辨率下，凝聚性值波动于2-3之间，且在亚端粒和着丝粒周边区域显著升高。RNA-seq显示基因表达水平与凝聚性呈现明显负相关。在更精细尺度上，转录起始位点
（TSS）
周边的凝聚性呈现以下规律：高表达基因的TSS区凝聚性最低，而低表达基因的TSS区凝聚性最高。这表明即使在体外
（缺乏体内正常存在的其他因子）
测定的单核小体，其固有的高/低凝聚性生物物理特性仍能分别对应低/高转录活性状态。其他特征如AT含量、CpG甲基化密度以及H3K9ac、H3K27ac和H3K4me3修饰水平虽然也与基因表达相关，但单独任一指标对启动子区域凝聚性谱的预测能力均较弱。值得注意的是，即使在高表达基因中，随着与TSS距离的增加
（进入基因主体区域）
，凝聚性也会快速升高。启动子和增强子区域凝聚性最低，而异染色质区、基因主体区、Polycomb抑制区及静息态区域凝聚性最高。通过比较分化细胞
（GM12878）
和H1-hESC的凝聚状态，发现启动子区域凝聚性在分化细胞中更低，表明启动子区凝聚性具有细胞类型依赖性。
通过分析全染色体水平的凝聚性与常/异染色质区室化的关联，并结合计算机模拟，发现即使在没有其他因子参与的情况下，天然单核小体本身已具备大规模A/B区室化所需的大部分生物物理特性。而且，异染色质相关核小体比常染色质相关核小体更易凝聚的特性并不依赖于纤维连接性，这一发现与"细胞内不存在30nm纤维"的研究结论相互印证。即使染色质与HP1蛋白、Polycomb抑制复合体、黏连蛋白、CTCF及其他非编码RNA的特异性相互作用主导了更小尺度、功能导向的染色体组织，单个核小体的固有凝聚性仍构成了不可忽视的生物物理基础。进一步研究显示，核小体编码的基因组组织原则本质上是静电驱动的。
多胺是生物体内最普遍存在的代谢物之一，其水平变化对T细胞激活与分化具有关键调控作用。通过对T细胞特异性多胺代谢缺陷的T细胞、多胺代谢抑制剂处理的野生型T细胞以及野生型T细胞进行凝聚测序，发现多胺合成受阻会放大核小体凝聚性差异：高凝聚性核小体的凝聚性更高，而低凝聚性核小体更低。这提示我们，当细胞无法依赖内源多胺促使高凝聚性核小体聚集形成B区室或诱导启动子凝聚时，会通过修饰核小体来强化这种差异。这种凝聚性的变化，也伴随着基因表达的变化。凝聚性显著升高的基因富集于T细胞活化等免疫信号通路，而凝聚性显著降低的基因则富集于发育分化相关通路。即多胺缺乏不仅会通过增强B区室核小体及低表达基因启动子的凝聚性，减弱A区室核小体及高表达基因启动子的凝聚性来导致基因组区室化超极化，而且还会引发局部染色质紊乱
（尤其影响发育基因）
，这可能导致细胞分化障碍。
总的来说，这项研究
揭示了即使在缺乏染色质阅读器、重塑复合体及额外能量输入的条件下，单个核小体自身携带的生物物理信息足以指导其形成基因组组织，即单个核小体能够自发形成A/B区室等大规模结构，以及启动子、增强子及基因主体等局部功能单元。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08971-7
制版人： 十一
