Nature Genetics |巨噬细胞“叛变”促癌转移？靶向ERBB4信号或成破局利剑

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的免疫细胞 —— 巨噬细胞。化疗后，这些本应抗击肿瘤的战士集体倒戈，转而释放生长因子 HB-EGF ，与癌细胞表面的 ERBB4 受体结合，激活促存活的 ERK 信号通路。当研究者通过基因编辑阻断这一通路时，小鼠体内肿瘤的生长速度骤降。空间组学更揭示了触目惊心的细节：携带 ERBB4 的癌细胞与分泌 HB-EGF 的巨噬细胞在组织内形成 “ 共生巢穴 ” ，其贴近程度远超普通细胞，仿佛在进行一场暗度陈仓的 “ 分子交易 ” 。

癌细胞的“变形战记”：肾上腺能→间充质的致命转身

神经母细胞瘤的可怕之处，在于它保留了胚胎神经嵴细胞的“变形能力”。当化疗药物来袭时，这种古老的 发育程序被重新唤醒——在对单细胞转录组的深度解析中，科学家捕捉到了癌细胞身份的“动 态转换路线图”：

身份转换的分子密码 ：

ADRN→MES的启动开关： 约三成的残余细胞在化疗后表达间充质关键转录因子TWIST1和YAP1，其染色质开放区域与ADRN细胞相比，富集了TGF-β通路调控元件（如SMAD3结合基序）。

耐药护盾机制： MES样细胞的整合素α5/β1（ITGA5/ITGB1）表达量提升，通过与细胞外基质的胶原纤维结合，形成阻止药物渗透的物理屏障。

发育程序的“逆向重启”： 单细胞轨迹分析揭示，部分MES样细胞能重返胎儿期神经嵴干细胞的原始状态，并进入休眠状态躲避化疗追杀。

微环境暗战：巨噬细胞的“反叛协议”

如果说癌细胞是这场生存游戏的主角，那么肿瘤微环境中的巨噬细胞，则扮演了关键“反派配角”。令人意外的是，原本负责清理癌细胞的巨噬细胞，在化疗后竟集体倒戈！单细胞免疫图谱显示：

表型切换： 化疗后，M2型促肿瘤巨噬细胞数值飙升（细胞表达CD206+CD163+），其血管生成基因（VEGFA）表达量翻倍，而抗肿瘤的M1型标志物则有所下降。

致命交易链： 空间转录组技术（10x Visium）捕获到一个精密的信号网络——携带ERBB4受体的癌细胞与分泌肝素结合表皮生长因子（HB-EGF）的巨噬细胞形成“共生巢穴”。在1mm²区域内，这对“危险CP”的空间共定位概率达到惊人的37.5%，是普通细胞间的7.3倍！

动物模型验证： 当研究者使用基因编辑敲除巨噬细胞的HB-EGF后，荷瘤小鼠对化疗的敏感度提升了4倍（肿瘤缩小速度从每天1.2mm³增至5.1mm³）。更有意思的是，若将ERBB4阳性细胞单独移植，其成瘤率不足20%；但当同时注射HB-EGF+巨噬细胞时，这一比例将会暴增！

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