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RNA研究的前世今生:它如何从DNA的“小弟”到后来的华丽蜕变

生物制品圈  · 公众号  · 生物  · 2025-06-04 14:09

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RNA分子通常由四种成分组成的字符串构成:腺苷、鸟苷、胞苷和尿苷。霍利和他的同事们通过使用酶来切割tRNA分子,确定片段的序列,然后寻找片段之间的重叠部分,从而破解了这些构成单元的顺序。1965年,他和他的团队首次揭示了tRNA的完整序列。有了这些信息,研究人员就能够推断出tRNA的结构,并开始研究其他问题,比如这种分子在蛋白质合成过程中如何与其他RNA相互作用。因为这项工作,霍利还获得了1968年的诺贝尔生理学或医学奖。

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历经探索的过程


虽然细胞在细胞核中制造RNA,但这些分子在细胞质中发挥着重要作用。洛克菲勒大学的詹姆斯·达奈尔(James Darnell)因部分确定了RNA分子在这两个位置之间所发生的变化而荣获2002年拉斯克医学科学特殊成就奖。20世纪60年代初,达奈尔开始追踪新合成的RNA,并注意到细胞核中存在着一些巨大的RNA分子。达奈尔和他的同事们后来确定,这些RNA成为了核糖体(细胞制造蛋白质的细胞器)的组成部分。细胞在将核糖体RNA的前体派往细胞质之前,会对其进行修剪。

1989年,詹姆斯·达奈尔在洛克菲勒大学的实验室

达奈尔和克劳斯·谢雷尔(Klaus Scherrer)在细胞核中发现了另一种庞大的RNA分子,他们怀疑这是信使RNA(mRNA)的前身,即包含制造蛋白质指令的RNA种类。达奈尔、谢雷尔和其他研究人员通过确定这种超大型RNA会连接上一个长长的腺嘌呤分子尾巴,为这一假设增添了可信度。mRNA也拥有这种类型的尾巴。然而,研究人员并不清楚mRNA前体分子(或称为pre-mRNA)在前往细胞质的过程中是如何变小的。

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基因的中断与奥秘


麻省理工学院的菲利普·夏普(Phillip Sharp)解决了这一难题,他的发现被马特克(Mattick)誉为分子生物学领域最大的惊喜。夏普发现,当细胞准备前体信使RNA(pre-mRNA)用于蛋白质合成时,会从这些分子中移除被称为内含子(intron)的序列。内含子就像电影中的删减片段,并不编码蛋白质的部分。

菲利普·夏普解释了RNA拼接的概念,用绳子颜色代表内含子和外显子。

与此同时,由冷泉港实验室的分子生物学家理查德·罗伯茨(Richard Roberts)领导的另一支团队也得出了相同的结论。夏普因发现这一被称为剪接的编辑过程而获得1988年阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖。1993年,他与罗伯茨共同分享了诺贝尔生理学或医学奖。

信使RNA(mRNA)分子是基因DNA的工作副本。核糖体读取mRNA并构建其指定的氨基酸链。1977年,研究人员主要基于细菌的研究,认为基因的核苷酸序列与其蛋白质的氨基酸序列相对应。就科学家们所知,基因中没有多余的序列。

然而,当夏普和同事用其DNA基因组能滑入细胞核的病毒感染哺乳动物细胞时,他们发现了不同的情况。一旦发生这种情况,细胞就会开始合成病毒mRNA。夏普的团队将病毒mRNA的片段与病毒DNA的相应部分混合在一起。由于DNA和RNA分子是互补的,这些片段本应无缝地粘合在一起。然而,DNA的部分片段却凸了出来,形成了环状结构,这表明病毒基因组中的某些序列在mRNA中缺失了。夏普和他的同事提出,这些片段在mRNA形成过程中被细胞编辑掉了。

马特克说:“任何神志正常的人都不会想到基因会被分割成片段。”但进一步的研究迅速证实,内含子遍布真核生物的基因中。细胞在从前体mRNA中剪除内含子后,将剩余的序列缝合在一起,产生mRNA。这一过程之所以可能具有优势,是因为它赋予了细胞灵活性。生物体可以通过在不同位置剪接mRNA来创建各种蛋白质。反过来,这种多功能性可能帮助真核生物进化出多种多样的形态,索尔克生物研究所的生物化学家杰拉尔德·乔伊斯(Gerald Joyce)说: “剪接是真核生物的‘复杂化器’。”

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理解snRNPs的奥秘

RNA经历剪接过程,同时也协助这一过程。耶鲁大学的分子生物学家琼·斯泰茨(Joan Steitz)因揭示某些RNA在剪接过程中的作用而荣获2018年拉斯克-科什兰医学科学特殊成就奖。







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